6、分组序贯试验理论与停止边界计算方法详解

分组序贯试验理论与停止边界计算方法详解

1. 分组序贯试验的一般框架

在分组序贯试验中，首先要定义待监测的检验统计量并明确其分布特性。以双臂随机临床试验为例，比较试验治疗与对照治疗时，可用参数 $\theta$ 表示治疗差异，其选择取决于所关注终点的随机模型。
- 若为正态终点，$\theta$ 代表均值差异；
- 若为二项终点，$\theta$ 可以是比例差异、比例比、优势比或对数优势比；
- 若为生存终点，$\theta$ 可能表示中位数差异、特定时间点的生存率差异、风险比或对数风险比。

试验设计通常进行最多 $K$ 个阶段的中期监测，在每个阶段结束时累积分析数据。此时，会依次收集关于 $\theta$ 的 $I_k$ 单位统计信息，$I_k$ 也被称为第 $k$ 阶段的 Fisher 信息。信息分数 $\alpha_k = \frac{I_k}{I_K}$，对于正态或二项终点，$I_k$ 与第 $k$ 次监测阶段累积的受试者总数 $n_k$ 成正比；对于生存终点，$I_k$ 近似与第 $k$ 次监测阶段观察到的感兴趣事件总数 $d_k$ 成正比，且 $\alpha_k \in [0, 1]$。

在每个中期监测时间点 $k$，可得到效应参数 $\theta$ 的估计量 $\hat{\theta}_k$ 和其方差的估计量 $\hat{V}_k$。当样本量足够大时，这些估计量是一致的。若它们是最大似然估计量，则渐近正态且有效。在特定条件下，顺序计算的 Wald 统计量的联合分布渐近多元正态。

该结果有几个重要意义：
- 可利用此特性为随机过程 $W_k$ 构建分组序贯停止边界，这些边界可应用于监测具有不同终点的试验的检验