27、2,3,7,8 - 四氯二苯并 - p - 二噁英剂量响应建模与基准剂量法解析

2,3,7,8 - 四氯二苯并 - p - 二噁英剂量响应建模与基准剂量法解析

1. 2,3,7,8 - 四氯二苯并 - p - 二噁英（TCDD）的相关模型研究

1.1 模型改进与构建

早期研究中，不同模型对数据的拟合情况有所不同。Andersen 等人（1993 年）对 Leung 等人（1990 年）的模型进行了修改，在稳态模型中预测 CYP1A2，将 CYP1A1 作为时间依赖过程进行研究。他们把肿瘤促进与 CYP1A1 的诱导联系起来，并探究了低剂量下的非线性情况。Kohn 等人（1993 年）提出了一个包含上述所有酶和受体浓度的 TCDD 生物化学广泛模型，用于描述 TCDD 在生理和细胞水平上对生物体的影响。

1.2 动物实验中的模型应用

• 实验室动物对 TCDD 的反应 ：多项慢性研究表明，TCDD 在多种物种的多个部位都具有致癌性。在大鼠中，观察到的最低不良影响是肝腺瘤的发展，同时 TCDD 还会导致雄性大鼠甲状腺肿瘤。最敏感的非致癌效应包括子宫内膜异位症、发育性神经行为（认知）效应、发育性生殖效应（精子数量、女性泌尿生殖系统畸形）和免疫毒性效应。最敏感的生化效应是 CYP1A1 和 CYP1A2 的诱导、EGFR 下调和氧化应激。
• 致癌机制相关研究 ：TCDD 不与 DNA 发生共价结合，也未观察到直接的 DNA 损伤（即遗传毒性）效应，这支持了 TCDD 不是致癌起始剂的假设。通过与二乙基亚硝胺的起始 - 促进实验，TCDD 被归类为促进剂。小鼠皮肤研究也表明 TCDD 缺乏起始活性，但能够促进先前起始病变的生长。TCD