30、脑肿瘤蛋白质和肽类药物递送方法解析

脑肿瘤蛋白质和肽类药物递送方法解析

1. 免疫毒素治疗脑肿瘤研究

在脑肿瘤治疗中，免疫毒素的应用是一个重要的研究方向。有研究对一种由白细胞介素 - 13（IL - 13）和截短形式的铜绿假单胞菌外毒素（PE）组成的嵌合重组免疫毒素（IL13 - PE38QQR）进行了 I/II 期试验。
- 治疗方式 ：在两项研究中，均采用对流增强递送（CED）的方式将 IL13 - PE38QQR 递送至脑肿瘤部位，具体包括肿瘤切除腔（瘤内）或肿瘤周围脑实质。
- Prados 等人的研究 ：74 名患者接受了治疗，剂量限制性毒性为非特异性坏死。对于多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者群体，接受肿瘤周围输注的患者总体生存期长于接受瘤内输注的患者（分别为 45.9 周和 37.1 周）。此外，当通过两个或更多导管进行 CED 输注且导管放置最佳时，患者生存期也会延长。
- Weingart 等人的研究 ：与 Prados 的研究类似，但患者在放置导管和输注 IL13 - PE38QQR 之前未进行手术切除。尽管没有切除肿瘤，但大多数患者在使用皮质类固醇的情况下对输注耐受性良好。

以下是不同治疗方式的效果对比表格：
|研究团队|手术情况|输注方式|剂量限制性毒性|GBM 患者总体生存期（周）|
| ---- | ---- | ---- | ---- | ---- |
|Prados 等人|有手术切除|瘤内/肿瘤周围|非特异性坏死|瘤内 37.1，肿瘤周围 45.9|
|Weingart 等人|无手术切除|瘤内|无明确提及|未明确对比|

2. 载体介导的药物递送方法

载体介导的递送是将肽、蛋白质或其他大型神经药物与靶向分子结合，靶向分子对目标组织特异性受体具有亲和力，在脑肿瘤治疗中，目标组织是形成血脑屏障（BBB）和血肿瘤屏障（BTB）的中枢神经系统血管内皮细胞。
- 常用载体 ：包括阳离子化白蛋白、脂质体、纳米颗粒、内源性配体（如转铁蛋白、表皮生长因子 EGF）以及针对受体的单克隆抗体（如转铁蛋白、胰岛素、EGF 受体）。
- 结合方式 ：载体通过二硫键与治疗化合物结合，在某些情况下，会生成嵌合肽或融合蛋白来结合这些分子。受体特异性拟肽单克隆抗体是内吞抗体，它结合受体上与内源性配体结合位点不同的外表面表位，这种表位允许抗体穿过 BBB 而不干扰内源性配体的转运。此外，还有一种较新的结合方法，即对神经治疗药物进行生物素化，并将抗生物素蛋白或链霉抗生物素蛋白与转运载体进行融合蛋白制备。每个反应在单独的小瓶中制备，然后在给药前混合，瞬间形成药物 - 载体复合物。
- 递送过程 ：载体与内皮细胞膜腔面的特定受体结合后，载体 - 药物复合物通过受体介导或吸附性转胞吞作用被内吞，扩散穿过内皮细胞溶质，然后在膜的腔外侧面进行胞吐作用进入大脑。如果存在二硫键，会被大脑中的二硫键还原酶裂解，从而释放出具有药理活性的药物。

下面是载体介导药物递送过程的 mermaid 流程图：

graph LR
    A[药物 - 载体复合物形成] --> B[载体与内皮细胞受体结合]
    B --> C[内吞作用]
    C --> D[穿过内皮细胞溶质]
    D --> E[胞吐作用进入大脑]
    E --> F[二硫键裂解释放药物]

3. 转铁蛋白受体和胰岛素受体作为载体靶点

• 转铁蛋白受体 ：转铁蛋白受体在 BBB 血管中组成性表达，与全身毛细血管相比，它参与铁向大脑的转运。OX26 抗体靶向转铁蛋白受体，已成功用于通过受体介导的方式增加肽、蛋白质和小分子化疗药物（如甲氨蝶呤）在大脑中的摄取。与非特异性 IgG 抗体相比，使用 OX26 可使大脑中的积累量提高 18 倍。多种肽（如血管活性肠肽、脑源性神经营养因子 BDNF、神经生长因子 NGF 和 EGF）与 OX26 连接后，在动物模型中均改善了其在大脑中的摄取。此外，OX26 还用于改善免疫脂质体的脑靶向性和治疗基因的递送。
• 人胰岛素受体 ：为了开发一种能将药物靶向递送至人脑的载体介导系统，研究人员开始研究人胰岛素受体（HIR），它在 BBB 血管的腔外膜上普遍存在。83 - 14 鼠单克隆抗体是一种胰岛素拟肽单克隆抗体，它结合 HIRα 亚基上的外表面表位。该抗体与分离的人脑血管中的 HIR 具有高亲和力，并在恒河猴体内通过受体介导的转胞吞作用穿过 BBB。与针对转铁蛋白受体的抗体相比，83 - 14 抗体穿透灵长类动物大脑 BBB 的能力高出 9 倍。向活体灵长类动物大脑静脉注射 111 - 铟标记的 83 - 14 抗体显示出强大的摄取能力，表明该载体可能具有类似的靶向人脑的能力。目前，相关研究正在评估 83 - 14 抗体将治疗药物递送至大脑和脑肿瘤的能力。

4. 不同载体介导递送方法的优势对比

为了更清晰地了解各种载体介导递送方法的特点，下面通过表格进行对比：
|载体类型|优势|示例应用|
| ---- | ---- | ---- |
|阳离子化白蛋白|能与药物有效结合，增加药物稳定性|可用于多种蛋白质和肽类药物的递送|
|脂质体|可包裹不同类型的药物，具有良好的生物相容性|常用于化疗药物和基因治疗药物的递送|
|纳米颗粒|粒径小，可实现靶向递送，提高药物疗效|如用于脑肿瘤的化疗药物递送|
|内源性配体（转铁蛋白、EGF 等）|利用体内天然的转运途径，增加药物穿过 BBB 的能力|转铁蛋白可提高铁相关药物的脑摄取|
|单克隆抗体（针对转铁蛋白、胰岛素、EGF 受体等）|特异性强，能精准靶向目标受体|OX26 抗体提高多种药物的脑摄取|

5. 脑肿瘤药物递送面临的挑战与应对策略

在脑肿瘤药物递送过程中，面临着诸多挑战，以下是具体挑战及相应的应对策略列表：
|挑战|应对策略|
| ---- | ---- |
|血脑屏障和血肿瘤屏障的阻碍|采用载体介导的递送方法，如使用 OX26 抗体、83 - 14 抗体等；开发新型载体，提高药物穿透能力|
|药物的稳定性和生物活性保持|优化药物与载体的结合方式，如采用合适的二硫键连接或融合蛋白制备；选择合适的载体材料，保护药物活性|
|靶向性不足|设计特异性强的靶向分子，如针对特定受体的单克隆抗体；利用肿瘤细胞的特殊标志物进行靶向递送|
|剂量限制性毒性|严格控制药物剂量和输注方式，如通过优化 CED 输注的导管数量和放置位置；提前进行毒性评估和监测|

6. 脑肿瘤药物递送的未来展望

随着科技的不断发展，脑肿瘤药物递送领域也将迎来更多的机遇和突破。未来可能的发展方向如下：
- 新型载体的研发 ：不断探索和开发具有更高靶向性、更好生物相容性和更强穿透能力的新型载体，如智能纳米载体、仿生载体等。
- 联合递送策略 ：将多种递送方法相结合，如载体介导递送与基因治疗、免疫治疗等联合使用，提高治疗效果。
- 个性化治疗 ：根据患者的个体差异，如肿瘤类型、基因表达特征等，制定个性化的药物递送方案，实现精准治疗。

下面是脑肿瘤药物递送未来发展方向的 mermaid 流程图：

graph LR
    A[新型载体研发] --> B[提高治疗效果]
    C[联合递送策略] --> B
    D[个性化治疗] --> B
    B --> E[更好的脑肿瘤治疗]

综上所述，脑肿瘤蛋白质和肽类药物递送是一个复杂而又具有挑战性的领域。目前已经取得了一些重要的研究成果，如免疫毒素的应用和载体介导递送方法的发展。但仍面临着许多问题需要解决，未来需要不断探索和创新，以提高脑肿瘤的治疗效果，为患者带来更多的希望。