21、蛋白质和肽类药物跨膜递送至癌细胞的研究进展

蛋白质和肽类药物跨膜递送至癌细胞的研究进展

1. 引言

在过去几十年里，癌症治疗进展缓慢。小分子药物的靶向特异性差，且细胞膜对大于 500 Da 的分子具有不透性，这阻碍了新疗法的开发。腺病毒、逆转录病毒和基于脂质的递送系统，由于免疫原性、基因长期表达以及显著的长期甚至致命的副作用等问题，临床应用效果有限。

近年来，一类具有增强跨细胞膜能力的蛋白质被发现，由此诞生了具有细胞穿透特性的蛋白质结构域。将这些蛋白质转导结构域（PTD）序列与大型生物活性大分子结合，能够使其快速转导进入几乎所有类型的哺乳动物细胞。这种新兴技术有望克服基于 DNA 和病毒方法的诸多问题，为体内特异性调节肿瘤细胞生物学提供了独特的机会。

传统抗癌疗法如细胞毒性化疗对癌细胞缺乏特异性，因此开发更具靶向性的治疗方法十分必要。一些蛋白质和蛋白质 - 蛋白质相互作用在癌细胞中发生特异性改变或失调，开发针对这些肿瘤特异性蛋白质和相互作用的分子是一种有吸引力的抗癌策略。不过，目前基于 DNA 和病毒疗法存在潜在的副作用，影响了临床效果。

另一种调节癌症生物学的方法是将肽、全长蛋白质和/或蛋白质功能域直接引入肿瘤细胞。真核细胞的细胞膜通常对绝大多数大分子具有不透性，只有足够非极性且小于 500 Da 的分子才能被细胞摄取。然而，随着几种蛋白质转导结构域（PTD）的发现，大量研究表明 PTD 能够通过直接的细胞内递送蛋白质和肽来调节生物体的生物学功能并治疗癌症。

最广泛研究的三种 PTD 分别来自果蝇同源异型转录蛋白触角足蛋白（Antp）、单纯疱疹病毒结构蛋白 VP22 和 HIV - 1 转录激活因子 TAT 蛋白。与传统技术不同，这些蛋白质的转导不受细胞类型的影响，能高效地转导进入