15、剂量反应研究设计与分析：从理论到实践

剂量反应研究设计与分析：从理论到实践

1. 设计与分析阶段的统计考量

在剂量反应研究中，研究设计阶段（数据收集前）和分析阶段（数据收集后）的统计思维和考量有所不同。设计阶段的主要目的是规划研究，而分析阶段则是对已收集的数据进行处理和解读。

统计设计考量和临床开发阶段的思维示例可以帮助我们更好地规划研究。而在分析阶段，会有多种分析方法，这里将通过模拟数据展示使用 SAS 进行未盲数据的分析示例。

2. Emax 模型简介

2.1 模型概述

Emax 模型是剂量反应研究中常用的非线性模型之一。假设在一个 II 期剂量范围试验中有 5 个剂量组：0mg（安慰剂）、2.5mg、5mg、10mg 和 20mg，每个剂量组的样本量为 60。使用 nlmixed 过程来拟合 4 参数模型进行数据分析，SAS 中的 proc nlin 也可用于拟合该 4 参数模型，二者产生的估计值和结果非常相似。

Emax 模型公式如下：
[Y_i = E_0 + \frac{E_{max} \cdot D_i^H}{ED_{50}^H + D_i^H} + \epsilon_i]
其中：
1. (i) 是受试者 ID
2. (Y_i) 是第 (i) 个患者观察到的连续响应变量
3. (E_0) 是基础效应，即剂量为 0mg 时的响应
4. (E_{max}) 是药物可达到的最大效应
5. (ED_{50}) 是产生 (E_{max}) 一半效应的剂量
6. (H) 是 Hill 参数或斜率，衡量响应对药物剂量范围的敏感性，决定剂量 - 响应曲线的陡峭程度（(H&g