13、剂量寻找方法：分数连续重评估法与时间事件连续重评估法

剂量寻找方法：分数连续重评估法与时间事件连续重评估法

在药物研发过程中，准确确定最大耐受剂量（MTD）至关重要。传统的剂量寻找方法在处理迟发性毒性数据时存在局限性，因此分数连续重评估法（fCRM）和时间事件连续重评估法（TITE - CRM）应运而生。本文将详细介绍这两种方法的原理、操作步骤及性能比较。

1. 分数连续重评估法（fCRM）

1.1 背景与问题

大多数剂量寻找方法要求在治疗后不久就能确定剂量限制性毒性（DLT）结果。然而，实际情况中测量 DLT 结果可能需要很长时间。当患者入组速度快，毒性测量跟不上时，就会出现缺失的毒性数据。例如在放疗试验中，DLT 往往在治疗结束很久后才出现。

1.2 解决方案

为了处理迟发性毒性，fCRM 采用了 Kaplan - Meier 估计器来建模潜在的毒性时间，并将每个删失观测值的质量重新分配到右侧。具体步骤如下：
1. 数据收集 ：在试验进行期间，需要收集更多数据，如患者的入组日期、决策日期（删失时间）和毒性发生日期（事件时间）。
2. 删失数据处理 ：如果患者在决策时未经历 DLT 且未完成随访，则将其毒性事件视为删失数据。通过计算条件概率，将删失数据分数化，使其结果介于 0 和 1 之间，从而为似然函数做出贡献。
3. 似然函数构建 ：基于分数化方案，CRM 幂模型下的似然函数可以表示为：
- 其中，对于完整数据，取值为 0 或 1；对于删失观测值，取值为 1 的分数。
4. 剂量确定