13、剂量寻找方法：fCRM与TITE - CRM的比较与应用

剂量寻找方法：fCRM与TITE - CRM的比较与应用

1. 分数连续重评估法（fCRM）

1.1 背景与问题提出

在剂量寻找研究中，大多数传统方法（如CRM和BMA - CRM）要求在治疗后能迅速确定剂量限制性毒性（DLT）结果。然而，实际情况中测量DLT结果可能需要很长时间。当患者入组速度快，而毒性测量跟不上时，就会出现缺失毒性数据的问题。例如在放疗试验中，DLT往往在治疗结束后很久才出现。在一项胰腺癌一期试验中，目标是确定奥沙利铂与吉西他滨和同步放疗联合使用的最大耐受剂量（MTD）。患者入组率为每两周一名患者，但评估每位患者的毒性结果平均需要九周时间。因此，在为新患者分配剂量时，正在接受治疗的患者可能尚未完成全面评估，此时非毒性结果可被视为缺失或截尾数据。

1.2 解决方法

1.2.1 基于Kaplan - Meier估计器建模

为了处理迟发性毒性，我们可以通过著名的Kaplan - Meier估计器对潜在的毒性发生时间进行建模。另一种处理截尾数据的方法是将每个截尾观测值的质量向右重新分配。通常有一个预先指定的毒性评估窗口来确定DLT结果。在评估窗口内，如果患者出现DLT，毒性结果记为1；如果患者在时间后仍未出现DLT，记为0。由于要不断为新队列进行剂量分配决策，当新队列患者准备治疗时，当前正在接受治疗的患者可能尚未出现DLT。在这种情况下，毒性事件可视为截尾数据，我们采用向右重新分配的方法，将1的点质量在截尾点和某个更大的点之间进行分割。在构建似然函数时，只有分配给截尾时间点的权重对似然有贡献，而分配到截尾点之后的权重对似然无贡献。因此，由于截尾，我们只能依靠截尾数据的部分信息。相比之下，简单的方法可能会直接丢弃缺失数据，就好像未来不会发