14、药物剂量反应研究的关键要点与设计策略

药物剂量反应研究的关键要点与设计策略

1. 药物开发阶段概述

药物开发是一个严谨且复杂的过程，候选化合物需历经毒性、药代动力学/药效学、有效性和安全性等一系列严格测试，才能投放市场供患者使用。这一过程涵盖了非临床动物研究和针对健康志愿者及目标患者群体的临床试验。

临床试验可分为四个阶段：
- I 期 ：人体药理学研究。
- II 期 ：治疗探索阶段。
- III 期 ：治疗验证阶段。
- IV 期 ：上市后研究。

I 期和 II 期通常被视为探索和学习阶段，III 期主要用于治疗验证，IV 期则是上市后的研究。由于 III 期关键研究通常规模大、成本高，II 期研究在进入 III 期验证阶段之前显得尤为关键。监管机构一般建议在启动 III 期研究之前探索测试疗法的全剂量范围，并鼓励确定最小有效剂量（MinED）。精心设计的 II 期研究对患者和赞助商都有益，可缩短上市时间并提高成功概率。

2. 剂量 - 反应关系

2.1 研究阶段与类型

在大多数情况下，II 期是一个学习阶段，患者群体首次接触测试疗法，以评估临床益处和风险，同时探索并推荐后续阶段（如 III 期）验证性临床试验中要测试的替代剂量。在开发一类新型化学实体时，IIa 期研究通常是概念验证（PoC）研究，随后是 IIb 期的剂量范围研究。PoC 研究通常更快、成本更低，只需测试疗法的耐受剂量和一个对照组（如安慰剂）。而剂量范围研究则需要多个剂量的测试疗法来表征剂量 - 反应关系。