3、临床试验设计的发展与应用

临床试验设计的发展与应用

1. 分组序贯设计的兴起

分组序贯设计的理论可追溯到 1969 年，但实际应用始于 20 世纪 70 年代。在冠状动脉药物项目（CDP）中，早期就开始应用多重性调整分析和外部监测委员会。最初两年，研究人员按治疗组了解中期数据，随后成立了首个外部数据和安全监测委员会（DSMC），负责审查剩余试验中按治疗组汇总的数据。该试验还有一个类似执行委员会的机构（当时称为 CDP 政策委员会），负责根据 DSMC 的建议采取行动。虽然当时没有正式的停止规则，但人们已经意识到多组积极治疗和多次分析可能导致的多重性问题，如果重复使用双侧显著性水平 0.05 的名义 p 值临界值，总体一类错误率可能达到 30% - 35%。

1978 年开始的 BHAT 试验采用了 O’Brien - Fleming 边界进行每 6 个月一次的分组序贯疗效监测，并于 1981 年在中期分析越过边界后停止试验。

西南肿瘤学组（SWOG）在 1984 年前，未设盲的中期结果通常会与研究人员分享并经常发表。但由于中期结果可能被反转以及公开分享结果导致研究无法完成的情况，从 1985 年开始，SWOG 成立了正式的 DMC，采用 Haybittle - Peto 或 O’Brien - Fleming 边界实施正式的分组序贯疗效停止规则，中期疗效结果仅由 DMC 审查。

Pocock 的工作为分组序贯设计的应用提供了关键动力，随后出现了常用的 O’Brien 和 Fleming 停止规则，以及 Lan 和 DeMets 的花费函数方法等，使得中期分析的时间安排更加灵活。Pampallona 和 Tsiatis 利用边界族实现基于无效性的提前停止，Pampallona、Tsiat