医疗设备覆盖与证据开发计划的挑战：一项系统综述
引言
关于新型健康技术的覆盖与报销决策本质上具有不确定性，因为在上市时，有关其真实世界表现的信息有限[1]。这些不确定性通常涉及：（1）某项技术在特定患者人群中通过短期和长期结果衡量的安全性及（相对）临床有效性与患者相关，（2）技术的成本效益以及其报销是否被视为对可用资源的有效利用，（3）技术的采用与推广，例如采用率、该技术可能应用的疾病领域、超说明书使用情况，以及可能从该技术中获益的患者数量，以及与此相关的（4）采用后的预算影响，即对医疗系统的财务影响，包括报销该技术所带来的额外成本和成本节约[e.g. 1–4]。
这些不确定性可能是相当大的，尤其是当覆盖和报销决策在产品批准前后不久作出时（例如许可或欧洲符合性认证标记），以及当它们与技术特性密不可分时，这种情况在医疗器械（MDs）中尤为常见[1]。例如，医疗器械经常经历可能影响其有效性和成本的产品修改，通常具有多种应用，并且其有效性不仅取决于医疗器械本身的特性，还取决于在临床实践中使用该医疗器械的人员的技能和经验[5]。此外，与安全性、有效性以及（成本‐）效益相关的不确定性对医疗器械而言可能尤为突出，因为产品批准的要求往往不够明确，支持监管和市场批准的证据水平通常比药品更为宽松[5–7]。尽管自2020年5月起欧洲对医疗器械的市场批准法规将变得更加严格，但与医疗器械覆盖和报销相关的不确定性仍可能持续存在，因为最严格的规定仅适用于少数医疗器械，即III类（高风险）医疗器械，包括植入物[7, 8]，甚至这些规定也无法完全消除上述所有范围和程度的不确定性。
传统上，支付方在存在关于医疗技术真实世界表现的不确定性时，承担了做出“错误”覆盖与报销决策所带来的财务风险。当一项医疗技术被报销后，其最初声称的安全性、有效性及/或（成本‐）有效性随后未得到证实（I型错误），或某项技术未被报销但后来显示比临床实践中使用的相关对照技术更安全且（成本‐）更有效（II型错误）时，即可能发生错误决策[6, 9, 10]。无论何种类型的错误，任何错误决策都是不可取的，因为它几乎总会导致患者利益损失（直接或间接）以及可用资源的低效使用。做出错误决策的风险，以及监管和市场准入要求与覆盖与报销决策之间存在的证据差距，促使了“基于证据生成的覆盖（CED）”计划的引入和日益广泛应用[例如2, 4, 10]。
CED计划旨在减少与卫生技术的安全性、有效性和（成本‐）有效性相关的不确定性。它们允许对医疗器械进行临时报销，同时收集更多数据，以便在后期做出更明智的决策，并在CED计划期间由支付方和制造商共同分担错误地做出阳性（临时）覆盖或报销决策的风险[例如1, 3, 6]。因此，这些计划可避免不确定且可能错误的否定性决策，同时允许患者更及时地获得医疗器械。这些计划在不同国家有不同的名称，例如，美国称为“基于证据开发的覆盖计划”，加拿大（安大略省）称为“有条件资助的现场评估”，澳大利亚称为“过渡性资助计划”，英国（英格兰/威尔士）称为“仅限研究（OIR）”和“仅伴随研究（OWR）”，比利时和荷兰称为“有条件报销计划”[12, 14]。然而，这些计划均可归类为基于绩效的风险分担协议（PBRSAs），即“一种计划，通过在特定患者群体中对产品的[临床]表现进行一段时间的跟踪，并根据所实现的健康和经济结果来确定报销水平或是否继续报销”[1]。根据此定义，CED计划涵盖那些管理真实世界中使用情况并将报销与卫生技术的表现挂钩的计划，以及旨在减少决策不确定性的补充证据生成计划[1]。
尽管对补充证据生成计划的兴趣日益增长，但这些计划往往成本高昂、复杂且具有挑战性[2, 15]。针对这些挑战，药物经济学与结果研究学会（ISPOR）的“PBRSA任务组良好实践”提出了四个良好实践问题，在考虑使用CED计划时需要解决这些问题。这些问题涉及：（1）该计划的可取性（相对于其他报销或研究安排）、(2) 研究设计的选择、(3) 实施方式，以及(4) 用于评估该计划的方法[1]。原则上，CED计划对于医疗器械尤为相关，因为在产品上市时临床证据通常有限，且其长期有效性和成本效益在很大程度上取决于其在常规临床实践中的采用情况。因此，本研究的目标是识别并描述支付方和制造商在应用医疗器械的CED计划时，针对四个良好实践问题可能面临的挑战。这些结果将对那些（考虑）应用或设计医疗器械CED计划并希望提高计划成功机会的相关方具有参考价值。
方法
纳入标准
如果研究符合以下纳入标准，则被纳入综述：（1）文章为原始研究、荟萃分析/综述、通讯、社论或备注；（2）文章深入讨论与医疗器械的CED计划相关的挑战；（3）文章以英语、意大利语、西班牙语、葡萄牙语或荷兰语撰写；（4）文章发表于2000年至2019年之间；（5）全文可获取。
根据欧盟指令2007/47/EC，我们将医疗器械（MD）定义为：“任何器械、设备、用具、软件、材料或其他物品，无论单独使用或组合使用，并包括制造商预期专门用于诊断和/或治疗目的并对其正确应用所必需的附件及软件，其预期用途是用于人类的疾病诊断、预防、治疗、监测或缓解”。在我们的主要分析中，我们纳入了讨论补充证据生成计划（CED schemes）挑战的研究：（i）在医疗器械的具体背景下；以及（ii）在包含医疗器械的不同类型卫生技术背景下。为了进行次要分析，即比较与医疗器械和药品相关的CED计划的挑战，我们也纳入了仅在药品背景下讨论CED计划挑战的研究。我们排除了仅报告已实施的有条件准入计划（applied CED schemes）的特征、流程和/或结果的研究，以及仅在支付方与制造商之间的财务协议背景下讨论挑战的研究，例如价格数量协议、预算封顶和折扣。
数据来源和检索策略
为了确定讨论与医疗器械的CED方案相关挑战的研究，我们于2018年9月在科学网（WoS）、PubMed（美国国家医学图书馆）、Embase和Scopus数据库中进行了检索。我们还于同月在谷歌和谷歌学术数据库中补充检索，并于2019年1月更新了该检索。此外，我们检查了所有纳入全文的参考文献列表，以查找未出现在检索结果中的相关研究。用于科学网的完整电子检索策略详见补充材料S2。该检索策略已调整适用于其他书目数据库及谷歌数据库。我们未注册系统评价方案。
研究选择
两名评审员（VRD和CF）根据预定义的纳入标准，独立地对所有文章的标题和摘要进行了筛选。在完成标题和摘要筛选后，评审员比较了结果，并通过对话解决分歧。对于可能符合纳入条件或通过对话仍无法解决评审员之间分歧的文章，进入全文审查阶段。随后，评审员独立审查全文，比较结果，并再次通过对话解决分歧。若文章满足所有纳入标准且两名评审员均同意纳入，则被纳入本综述。
数据抽象
相同的两位研究人员采用定向情境分析法，通过在微软Office Excel中使用预设提取模板从所选研究中提取数据[17]。提取的数据包括：（1）作者，（2）年份，（3）国家，（4）研究类型，（5）卫生技术类型，（6）医疗器械的CED计划及其相关医学状况，（7）评估CED计划可取性相关的挑战，（8）选择CED计划研究设计相关的挑战，（9）CED计划实施相关的挑战，（10）CED计划评估相关的挑战，以及（11）与医疗器械CED计划相关的“其他”类型挑战，其中第7–10项涉及引言部分所述四个良好实践问题相关的挑战，第11项涉及超出这些问题范围的挑战[1]。这些数据被整合成一篇叙述性综述[18]。
尽管我们在主要分析中排除了讨论药品的CED计划所面临的挑战的研究，但我们也提取了这些研究中的数据，以考察医疗器械与药品的补充证据生成计划所面临挑战之间的相似性和差异，这些挑战与医疗器械和药品的CED计划相关。
结果
搜索结果
数据库检索共获得4293条唯一记录；其中4258条来自科学网、PubMed、Embase和Scopus，35条来自谷歌和谷歌学术。经过标题和摘要筛选，排除了4196条记录。全文审查后又排除了70条记录。排除的主要原因为仅报告已实施的有条件准入计划在医疗器械方面的特征、流程和/或结果（n = 39），以及仅在药品背景下讨论挑战（n = 22）。
最终有27篇文章符合所有纳入标准，被纳入本综述。图1展示了PRISMA流程图的筛选过程。
研究特征
表1展示了所纳入文章的一般特征概览。在综述包含的27项研究中，有6项报告了医疗器械背景下补充证据生成计划的具体挑战，21项报告了包括医疗器械在内的不同类型卫生技术背景下补充证据生成计划的挑战。大多数研究聚焦于美国应用的一项或多项CED计划（n = 10），其次为欧洲国家（n = 9）、澳大利亚（n = 6）和加拿大（n = 6）应用的一项或多项计划。共有16项研究讨论了针对医疗器械的55个现有CED计划中的挑战。这些计划主要应用于加拿大（安大略省）（n = 13），其次为美国（n = 11）、英国（n = 9）、澳大利亚（n = 5）、荷兰（n = 5）、德国（n = 5）、法国（n = 3）、比利时（n = 3）和西班牙（n = 1）。
| # | 作者 [ref] | 年份 | 研究国家 | 研究类型 | 卫生技术a | 医疗器械的CED计划及相关医学状况b |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Tunis和Pearson [25] | 2006 | USA | 理论的 | 所有技术 | 用于预防高危患者心脏性猝死的植入式心律转复除颤器 高危患者，球囊血管成形术加颈动脉 颈动脉疾病患者的支架植入， 氟脱氧葡萄糖‐PET扫描用于痴呆诊断及 多种癌症类型 |
| 2 | Hutton 等 [26] | 2007 | NS | 理论的 | 所有技术 | NS |
| 3 | Lindsay 等 [27] | 2007 | USA | 案例研究 | MDs | 用于预防高危患者心脏性猝死的植入式心律转复除颤器 高危患者，多种癌症类型的FDG‐PET扫描 类型 |
| 4 | Carbonneil 等 [14] | 2009 | 澳大利亚，比利时，加拿大（安大略省），英国(英格兰/威尔士), 德国, 西班牙, 美国 | 系统评价; 调查; 访谈 | 所有技术 | 比利时: 脑深部刺激术, 血管内治疗的 腹主动脉瘤，糖尿病患者的药物洗脱支架，人工耳蜗植入；加拿大（安大略省）：正电子发射断层扫描，药物洗脱支架，心脏CT血管造影；法国 c ： 调强放射治疗，颅外 立体定向放射治疗；经导管主动脉瓣植入术；德国： 皮肤癌筛查；西班牙：正电子发射断层扫描；美国：人工耳蜗植入，植入式心律转复除颤器，正电子发射断层扫描 |
| 5 | Dhalla 等 [28] | 2009 | UK | 调查 | 所有技术 | HealOzone 用于治疗蛀牙， 血管内支架植入术用于颅内 动脉粥样硬化性疾病，软腭植入物用于 单纯性打鼾 |
| 6 | O’Malley 等 [6] | 2009 | 澳大利亚 | 案例研究 | MDs | PillCam®胶囊内窥镜用于评估 隐匿性胃肠道出血 |
| 7 | Goeree 等 [29] | 2010 | 加拿大（安大略省） | 案例研究；理论 | 医生和外科手术 程序 | 针对不同病情患者的药物洗脱支架 |
| 8 | Menon 等 [30] | 2010 | 澳大利亚，加拿大 (不列颠哥伦比亚省， 安大略省和艾伯塔省)，UK, USA | 共识声明 | 所有技术 | NS |
| 9 | Mohr和Tunis [24] | 2010 | USA | 案例研究 | 所有技术 | 颈动脉支架植入术、血液透析、用于 痴呆诊断和多种癌症类型的FDG‐PET、 植入式心律转复除颤器, 人工耳蜗植入, 长期氧疗, 人工心脏, 睡眠呼吸暂停, 用于慢性背痛和腿痛患者的脊髓刺激疗法 对于慢性背痛和腿痛患者, 磁共振 引导的聚焦超声波用于治疗 子宫肌瘤（试点） |
| 10 | Stafinski 等 [2] | 2010 | NS | 综述 | 所有技术 | 澳大利亚：腔内腹主动脉瘤修复术用于治疗腹主动脉 动脉瘤，帕金森病患者的脑深部刺激术 疾病不再对药物有反应 治疗，多种癌症类型的正电子发射断层扫描；加拿大 (安大略省)：腔内腹主动脉瘤修复术用于治疗腹主动脉 疾病患者的药物洗脱支架，正电子发射断层扫描用于多种癌症类型，孤立性肺结节的诊断， 以及左心室功能障碍患者， 其再血管化或心脏移植 再血管化或心脏移植的患者 被考虑用于难治性患者的EP治疗 皮肤T细胞淋巴瘤，MDCTA用于冠状动脉疾病诊断 预防冠心病患者的心源性猝死，使用ICDs 冠心病患者的心源性猝死预防 良性前列腺增生患者的PVP治疗 HBOT用于治疗 糖尿病患者下肢慢性难愈性溃疡的 患者，负压伤口治疗（VAC 系统）用于盆腔部位慢性压疮 的患者；荷兰：脊髓刺激术用于 慢性非肿瘤性疼痛患者；美国； 颈动脉血管成形术和支架植入术用于 颈动脉疾病患者中预防中风 痴呆诊断和多种癌症类型的正电子发射断层扫描 植入式心律转复除颤器用于预防危及生命的心脏功能障碍患者发生心源性猝死 心脏功能障碍患者中心源性猝死的预防 慢性阻塞性肺疾病患者的长期（家庭）氧疗 人工心脏 对于患有严重双心室终末期的患者 患有心脏病但不符合移植候选者条件的患者 |
| 11 | 特鲁曼等 [31] | 2010 | NS | 会议摘要 演示；综述 | 所有技术 | 加拿大（安大略省）：药物洗脱支架 |
| 12 | Levin 等 [32] | 2011 | 加拿大（安大略省） | 案例研究 | 所有技术 | 药物洗脱支架、腔内腹主动脉瘤修复术、64层CT血管造影、正电子发射断层扫描用于多种癌症类型、表皮干细胞治疗、胰岛素输注泵在 胰岛素依赖型2型 糖尿病 |
| 13 | Mortimer et al. [33] | 2011 | 澳大利亚、英国、美国 | 理论的 | 所有技术 | 澳大利亚：帕金森病患者使用脑深部刺激术，TUNA |
（下一页继续）
| 14 | Relyea‐Chew [34] | 2011 | USA | 案例研究 | 所有技术 | 用于诊断 痴呆/神经退行性疾病和多种 癌症类型 |
| 15 | Claxton 等 [22] | 2012 | 无意义；英国(英格兰/威尔士) | 综述；案例研究 | 所有技术 | 加拿大：正电子发射断层扫描；美国：植入式心律转复除颤器，正电子发射断层扫描；英国(英格兰/威尔士) d ：用于初次全髋关节置换的假体 置换，助听器技术，金属对 金属髋关节表面置换术用于髋关节疾病患者， （年龄相关性）黄斑变性的光动力疗法 胶质瘤患者的卡莫司汀植入物， （慢性神经性或缺血性）疼痛患者的脊髓刺激术， 人工耳蜗植入 对于听力受损的患者， 腹主动脉瘤患者的血管内支架移植物用于 腹主动脉瘤 |
| 16 | Walker et al. [35] | 2012 | NS | 理论的 | 所有技术 | NS |
| 17 | 毕晓普和莱克欣 [36] | 2013 | 澳大利亚, 加拿大, 英国, USA | 访谈 | 所有技术 | NS |
| 18 | Garrison et al. [1] | 2013 | NS | 案例研究; 理论；分类学 | 所有技术 | 美国：多种癌症类型的正电子发射断层扫描， 经皮腔内血管成形术和 支架植入用于预防二次中风，脊髓刺激术用于 失败的背部手术综合征 |
| 19 | 布吕格尔 [12] | 2014 | 澳大利亚, 比利时, 加拿大（安大略省）， 法国, 德国, 荷兰 瑞典, 瑞士, 美国 | 综述；案例研究； 访谈 | 所有技术 | 澳大利亚：高压氧治疗用于非糖尿病性溃疡患者；加拿大（安大略省）：药物洗脱支架，正电子发射断层扫描；德国：结直肠癌的正电子发射断层扫描，浴光疗法 对于银屑病患者，负压伤口治疗用于慢性 伤口，近距离放射治疗用于前列腺 癌症；荷兰：射频去神经支配用于 慢性非特异性 腰痛患者，动脉内 溶栓/取栓在卒中单元中进行，肾脏 治疗难治性高血压患者的去神经支配术 经腔内镜阶梯式治疗感染性胰腺 感染性胰腺患者中的方法 人工耳蜗植入、氟脱氧葡萄糖‐PET扫描用于痴呆诊断 痴呆诊断 痴呆 |
| 20 | Foster 等 [37] | 2014 | USA | 评论 | MDs | 痴呆患者的氟脱氧葡萄糖‐PET扫描 |
| 21 | Launois 等 [38] | 2014 | NS | 理论；分类学 | 所有技术 | NS |
| 22 | Martelli 和 van den Brink [39] | 2014 | 法国 | 理论的 | MDs | NS |
| 23 | Drummond [13] | 2015 | NS | 理论的 | 所有技术 | NS |
| 24 | Garrison et al. [40] | 2015 | USA | 综述；调查； 访谈 | 所有技术 | NS |
| 25 | Kanavos 等 [23] | 2017 | NS | 理论；分类学 | 所有技术 | NS |
| 26 | Rothery 等 [19] | 2017 | NS | 理论的 | MDs | NS |
| 27 | 范德韦特林等 [15] | 2017 | 荷兰 | DCE | 所有技术 | NS |
慢性阻塞性肺疾病；计算机断层扫描；深部脑刺激；离散选择实验；药物洗脱支架；增强型体外反搏；体外光分离置换术；欧洲；血管内动脉瘤修复术；氟脱氧葡萄糖‐正电子发射断层扫描；高压氧治疗；卫生技术评估；植入式心律转复除颤器；医疗器械；多探测器计算机断层血管造影；英国国家卫生与临床优化研究所；负压伤口治疗；无意义；正电子发射断层扫描；前列腺选择性光汽化术；脊髓电刺激；经导管主动脉瓣植入术；经尿道针刺消融术；英国；美国；真空辅助封闭系统 a 所有技术均包括医疗器械。b 若作者指明，则列出相关医学状况。c 国家卫生技术评估机构推荐，但计划尚未启动。d 由NICE推荐。
医疗器械补充证据生成计划面临的挑战
我们从纳入的研究中提取了与评估可取性、选择研究设计、实施、评估以及医疗器械CED计划的“其他”类型挑战相关的17项挑战信息。具体而言，这17项挑战涉及：（1）判断CED计划是否可取，（2）理解相关不确定性和风险，（3）冗长而复杂的谈判，（4）界定决策问题，（5）数据要求，（6）确定有意义的结果指标，（7）为一项计划确定适当的持续时间，（8）计划期间新技术的市场准入，（9）获取资金，（10）获得知情同意，（11）数据质量，(12) 确定计划何时被视为成功，(13) 撤回一项技术，(14) 缺乏透明度，(15) 缺乏治理，(16) 利益相关方参与，以及 (17) 伦理问题。表2对上述各项挑战进行了描述。有关提取出的挑战的完整概述，包括仅在药品CED计划背景下讨论的挑战，详见补充材料S3。
这些挑战在一定程度上适用于各类技术的补充证据生成计划；然而，其中有五项直接与医疗器械的特性相关，因此是医疗器械所特有的。这些特定挑战中的大多数由罗瑟里等（2017年）讨论过，涉及判断是否需要证据生成覆盖计划。
| # | 挑战 | 描述 |
|---|---|---|
| 可取性 | ||
| 1 | 决定是否一个补充证据生成计划是需要 | CED计划是否被推荐取决于技术的特性（是否为）预计具有正向净效益，报销后是否能够生成证据，以及日后推翻决策是否会产生成本（data）以及购买方的权限范围（是否他们可以延迟决策或在将来重新审查，是否可以协商价格，以及是否能够确保相关研究确实得以开展）[35]；通常情况下，缺乏可用于判断CED计划是否有助于降低不确定性并应启动的明确标准和正式指南[12, 28, 39]；是否值得进行进一步研究的问题需要对不确定性程度进行一定评估基于预期成本效益的决策可能是怎样的，以及如果决策错误可能会产生什么后果做出决策，以及受到CED计划约束的技术正在取代什么[22]；医疗器械的价值、进一步研究以降低不确定性的价值以及价格之间存在密切联系医疗器械。这些关联可以为制造商提供激励，以合理定价并决定是否存在进一步评估性研究的充分价值。额外研究的价值可通过信息价值进行评估分析[19]。然而，信息价值分析可能难以在特定情况下应用，而一项正式指南可能会有所帮助确定在特定领域的研究是否可行，以及是否有可能减少不确定性[28]。这应该加强，特别是明确说明可能从这些方法中受益的医疗器械的选择标准[39]；人们担心，补充证据生成计划可能会通过抑制新创技术开发的积极性，从而阻碍或减缓创新证据基础尚不完善的疾病相关产品，或通过提高证据标准[24,41]补充证据生成计划可能会产生意想不到的效果，即降低行业对证据生成的投资将研究成本转移给公共资金持有者[33]；人们担心制造商将补充证据生成计划用作获得有利药品目录准入的机制，获得市场份额，并提高患者依从性。制造商可能不愿意承担补充证据生成的风险当企业无法预测其产品在真实世界人群中的使用情况时的计划[40]。 |
| 2 | 理解 相关不确定性 和风险 | 由于技术在真实世界表现中的不确定性，提前评估风险存在挑战且进一步研究不太可能解决所有不确定性[31,33]；某些不确定性无法通过进一步研究来降低，可能会随着时间推移和其他变化的发生而得到解决。例如，该技术及/或其对照技术的有效价格可能会发生变化。价格在其中起着关键作用确定技术的价值，而且还通过改变可能性影响不确定性的程度做出错误决策以及进一步研究的价值[19]。其他难以轻易解决的不确定性通过进一步研究解决的问题可能涉及长期出现的先前未被识别的不良反应市场条件的变化可能导致该技术未来价格下降[13]；医疗器械评估的相关复杂性之一在于，关于采用医疗器械的任何决策该医疗器械将与收集更多证据的能力相互作用，并可能影响未来的商业发展该技术[19]；有一类问题涉及为制造商在引入额外不确定性方面所带来的担忧预期回报，这可能会产生相反的效果，即抑制额外的数据收集，其优势竞争对手可能会利用制造商收集的数据，与此相关的问题是搭便车[23]。 |
| 3 | 漫长而复杂 谈判 | 确定研究设计通常耗时且复杂，可能难以达成合同协议[32,40]在产品生命周期的哪个时间点对技术进行评估是一个有争议的问题不同的利益相关者可能对需要进一步研究的技术以及相关问题持有不同的看法需要回答的问题，以及回答这些问题所需的必要方法。它需要创建可操作的由参与设计研究问题的关键利益相关者和意见领袖组成的小组方法从流程的开始[25,26]；有方案开发、样本量和研究中心确定、病例报告表开发、合同站点和研究人员以及处理多个伦理委员会的申报，因此，研究启动通常受合同和法律延误的制约[32]。 |
| 研究设计 | ||
| 4 | 定义决策 问题 | 决策问题很少被明确说明，这会导致研究设计无法解决该问题决策问题或未设计为可行地解决该问题[30]；最适当的研究设计取决于补充证据生成所针对的不确定性的性质和类型计划试图解决的问题，例如关于医疗产品或服务是否会被正确使用方面的不确定性患者或在上市时对临床或经济结果的不确定性[42] |
| 5 | 数据要求 | 一项关于补充证据生成计划的正式指南应附有明确说明，涉及研究设计和需要数据以减少不确定性[45]。这些要求通常未明确说明，且相关法律在此方面可能不清晰点[39]；用于回答证据生成问题所需的研究设计通常没有明确定义，特别是关于需要进行随机对照试验或观察性/非实验性设计[31]；对于登记系统的建立，通常没有可用的指南[6]；研究的设计不应在决定由谁支付研究费用时进行，因为这可能会施加限制[22]。 |
| 6 | 识别 有意义的结果 | 结局指标应该是明确的、可测量的、客观的，并且在持续时间范围内切实可行计划），以及相关[1]；重要的是要确定所关注的结局在很大程度上受到相关技术[13]的影响；制造商和支付方可能会回避在存在多种不同疾病的疾病领域中的协议治疗模式或相关结果是中间结局，因为这可能具有挑战性将结果归因于相关产品。制造商还面临承担责任的风险。结局，当他们无法控制技术的使用方式时[40]；关于医疗器械的有效性以及为达到预期有效性所需的学习或培训的不确定性可以对患者结局产生不良后果，并导致医疗资源的无效使用[19]；当医生设计用于数据收集的问卷时，这些问卷可能并不适合用于经济学研究分析[6]在某些情况下，直到计划实施后才可能确定“正确”的结局，从而导致失败捕获减少决策不确定性所需的数据[2]。 |
| 7 | 定义充分的 计划的持续时间 | 设计必要的临床研究、获得资金，并在规定的时间框架内实施一项计划与临床医生、患者和其他决策者的需求保持一致具有挑战性[25]；在典型的三到五年政治周期内，研究与政治需求之间常常存在矛盾[29]；鉴于在证据生成方面投入巨大，短期计划并不可取，而长期考虑到所涉及的 成本 和 风险，此类交易也不可取[40]；医疗器械所具有的独特特征，例如快速渐进式创新、学习效应以及前期投入不可挽回的成本对报销决策的时机以及等待的价值构成了挑战在支持该技术[19]的过程中进行了额外的证据研究；鉴于医疗领域技术变革的速度，超过三年的补充证据生成计划可能具有挑战性对医疗器械[26,43]的相关性有限。这是因为此类研究提供的信息所涉及的政策问题具有习惯于改变，例如，当针对同一患者群体的其他技术变得可用时[13]。 |
| 8 | 新产品的市场准入 技术 | 研究产生的信息不会永远有价值，因为会有新的更有效的干预措施可能出现新的信息，导致该信息对未来临床实践不再相关[19]；渐进式医疗器械创新和新技术的市场准入可能使现有技术过时或发生改变其成本效益[26,33]；新进入者的快速审批可能会导致制造商缺乏激励去投资进一步研究将减少关于医疗器械有效性的不确定性[19]；在CED计划期间进入市场的医疗器械可能未被纳入该计划，因此报告可能基于仅来自一种医疗器械的证据[6]。 |
| 实施 | ||
| 9 | 获得资金 | 与补充证据生成计划相关的成本可能非常高，这会成为建立可行且具有成本效益的计划的障碍计划[1,28,29,36,40,44]补充证据生成计划被认为具有较高的交易成本，且难以实施，特别是考虑到碎片化的支付方体系以及患者在不同保险计划间的流动，加之当前缺乏数据基础设施限制了测量长期结果的可行性，并在一定程度上影响了对此类结局测量的兴趣[40]；可能需要数年时间才能确保资金到位，即便如此，仍可能没有足够的资金来产生为降低不确定性并满足卫生技术评估机构和决策者要求所需的证据[14,22,25]；缺乏对补充证据生成计划的经验、人员流动、计费要求的复杂性以及不一致性非研究和研究要求加起来可能比预期花费更多的时间和精力，有时如此对于没有行政资金支持的研究[37]；有人建议在支付方和制造商之间建立公私合作伙伴关系，而另一些人则强调了寻找可能被视为中立的公共资助的研究组织的重要性，因此，更有能力对研究设计和数据进行控制，并管理既得利益[2,31]。 |
| 10 | 获得知情同意 | 识别和咨询潜在参与者以及获得知情同意需要付出大量努力患者可能拒绝参与或提前退出。当需要频繁重新知情同意时，例如法规在研究中途发生变化，应予以考虑[37]；如果患者或医生未给予同意，则患者的數據不会用于研究，但仍会被存储。例如在登记处中，仍可能在CED计划下获得报销[27]。 |
| 评估 | ||
| 11 | 数据质量 | 利益相关者之间就何为可接受的质量达成共识可能较为困难证据[22];在某项技术获得覆盖或报销后，可能缺乏激励，例如制造商，以收集数据[25]；存在研究可能不会进行的风险，无法回答最初的问题，也无法反馈到决策以及技术仍然获得资助，或者未能提供证据而资金无法被停止[12]；所产生的证据可能不符合质量标准，或不足以支持覆盖决策，例如当仅依赖观察性数据时[2,12,14]；数据的准确性、可靠性和完整性，例如提交至登记处时，通常取决于医生，而他们可能并不总是有足够的时间准确填写表格[5,17,28]；医生未因数据收集和报告获得报酬（或并非总是获得报酬），这可能影响数据质量，且可能存在大量缺失数据，例如由于登记系统中失访所致，这可能导致偏倚[6]；补充证据生成计划的监测以及所收集数据的收集和分析带来了额外负担补充证据生成计划的质量。这可能会影响数据质量[26]；对于一项计划的成功，支付方和制造商必须信任数据，并就明确的协议达成一致数据验证和分析对于建立这种信任至关重要[40]。 |
| 12 | 决定何时 补充证据生成被认为 成功 | 目前仍缺乏证据来支持补充证据开发覆盖方案所声称的益处，以及某些方面的实施程度CED计划实施中的挑战对最终结果的影响[23]目前尚不清楚补充证据生成计划是否成功地将报销限制在特定患者亚组和支付方范围内sce p 从长远来看，CED计划将降低成本的说法值得推敲。 g run[23,24];由于可能无法在CED计划实施后直接评估其产生的信息价值（VOI），因此有必要依赖过程指标来评估该计划的成功。这些过程指标应与涉及计划设计、实施和评估的研究问题相关，包括以下问题：即预定的结局指标是否被收集，与计划关注的结局相关的参数估计中的不确定性是否降低，计划是否按预算和时间执行，设计/估计的完整性是否得到维持，治理安排是否有效运行，以及通过补充证据支持决策的成功是否得以实现[1]；CED计划是否实现了其目标，以及从卫生系统的角度来看是否具有可取性，这与该计划的可取性相关，并且可以从多个角度进行评估：制造商、患者、支付方、服务提供者和社会。因此，全面评估需要考虑多个角度[1]；当要求制造商开展研究时，补充证据生成计划的成功将取决于主管部门是否能够作为CED计划的一部分建立合同安排，即能够通过可信的处罚进行监测和执行的安排，以确保约定的研究得以按预期方式进行[22]。 |
| 13 | 撤回一个 技术 | 一旦某项技术投入实际使用——即使从形式上说是临时的——终止报销可能比最初不报销它，尤其当该技术被证明是有效的，但不具有成本效益[1,15,26]；撤回决策可能会与医生、患者和政治家引发激烈讨论，并随之产生public debate in the媒体[12];患者也可能更有动力施加政治压力，以确保或维持对末线治疗的覆盖危及生命的疾病的治疗比预防性或“同类跟进”干预更具优势。临床实践中的惯性可能是除名的障碍，特别是对于长期存在于处方集中的干预措施临床实践。支付方可能采取被动角色，并依赖临床医生调整其处方实践用更有效或耐受性更好的替代方案取代效果较差的干预措施，并在这些替代方案出现时及时进行替换可用。如果默认做法是延长资金支持直至数据生成，则证据生成可能会被延迟可用[33] |
| 其他 | ||
| 14 | 透明度不足 | 公共领域内有关补充证据生成计划的信息普遍缺乏，这归因于“商业”“保密性”。因此，将补充证据生成计划视为潜在政策选项的支付方所掌握的信息很少用于做出决策[2]的依据；关于已实施的协议、其目标以及对这些协议的评估，可获得的信息很少影响。这阻碍了跨国学习，并限制了患者参与补充证据生成过程的能力[23]；公开与相关技术之前的计划的结果可能会减少重复工作。提高关键组成部分透明度的机制，例如目标、利益冲突、数据收集管理以及尊重商业利益的计划监督，需借鉴以往的良好经验特定类型研究的研究实践[1,2] |
| 15 | 缺乏治理 | 缺乏项目管理和协调可能会成为补充证据生成计划的障碍，并可能导致其难以实施在产生新的证据[12,14,22]后，确保更新建议；应确保计划的独立性不受任何对结果有既得利益的方的影响[30]；利益相关者可能在领导权应归属何处的问题上持相互矛盾的立场（他们内部也是如此）和哪些利益相关者应该被纳入到一补充证据生成计划[36]；对研究的监督可能会使卫生技术评估机构产生利益冲突，因为它们需要保持自身形象医疗系统质量提升的助手[12] |
| 16 | 利益相关方 参与 | 不同的利益相关者可能影响启动CED计划的相关政治决策。例如，制造商可能会施加压力以启动一项计划，当制造商参与时可能会产生利益冲突在计划[36]的资金、数据收集和评估中发挥作用；患者通常很少有机会参与计划的制定，并非所有患者群体了解补充证据生成计划的含义[23]；患者倡导组织可能不愿意接受此政策，特别是当所评估的治疗被认为具有重要意义时是安全且有效的[22]。他们可能不信任支付方在支持证据方面所付出努力的动机通过覆盖实现发展，并可能假设主要目标是成本控制，而非其他目的大力支持创新技术的早期获取和临床研究[24]临床社区可能存在重大反对意见，且医生对数据收集的依从性较差可能较弱，例如由于人员短缺[11,31]；存在一种风险，即补充证据生成计划被视为监控或控制医生的工具，尤其是在干预性操作登记的背景，无论是否使用医疗器械[40]；医生对数据收集的依从性可能较差，且由于缺乏相关措施，研究的监测也可能不充分临床工作人员[12]将证据转化为政策充满了政治和经济考量，包括明显的政治因素补充证据生成过程以及制药行业的作用。关系最明确的证据是权力源自决策过程中的角色层级。政治影响在其中发挥作用。确定补充证据生成的资金来源以及最终的决策来源[36]。 |
| 17 | 伦理问题 | 补充证据生成计划可能对未来患者有益，但可能会给当前患者带来巨大的机会成本患者。现有人群中的某些个体可能会从研究条件中受益，因为他们也将成为未来人群的成员。然而，并非所有情况都如此，因此存在平衡的问题当前人群中某些个体与未来人群中某些个体之间的利益冲突仍然存在[22]不同的利益相关者，例如决策者和患者群体，已质疑限制获取是否符合伦理向参与登记系统和临床试验的患者提供技术，并保留可能有益的为无法或不愿参与的部分患者提供创新技术，同时向另一部分患者提供该技术[12,22,24,25,31,34]。人们还质疑研究参与是否涉及胁迫，以及患者在此背景下，知情同意是有效的[24,25,34]；患者倡导组织可能不愿意接受补充证据生成计划，特别是当治疗已显示出效果时安全性与有效性[31]此外，补充证据生成计划可能导致不公平现象，因为治疗组的参与者可能获得更好的治疗治疗，而另一组及未参与的患者则无法获得此类治疗，且这些治疗并非在所有地区都可获得地理区域[22,34] |
AWR，需研究批准；CE，欧洲合格；CED，基于证据开发的覆盖；FDA，美国食品药品监督管理局；GRP，良好研究实践；NICE，英国国家卫生与临床优化研究所；OIR，仅限研究；RCT，随机对照试验；USA，美国；VOI，信息价值。a 为清晰起见，本表中使用术语“CED计划”，尽管作者有时使用“基于绩效的风险分担协议”或“证据开发准入计划”。作者使用的原始术语见补充材料S3。将挑战分类为“可取性”、“研究设计”、“实施”和“评估”这四类，与ISPOR“PBRSA任务组良好实践”提出的四个良好 实践 问题相关。[1] “其他” 指超出这些问题范围的挑战。
理解相关不确定性和风险，确定有意义的结果，为一项计划确定适当的持续时间，以及新技术的市场准入。例如，由于医疗器械价格可能因快速的渐进式医疗器械创新和新型医疗器械的市场准入而随时间变化，因此决定是否对某项医疗器械实施CED计划可能尤为困难。这可能会直接影响因做出错误的覆盖或报销决策而带来的不确定性，以及针对医疗器械成本效益进行进一步研究的价值。渐进式创新、高额前期不可回收成本以及新型医疗器械的市场准入也可能导致（个别）制造商缺乏激励去投资于降低医疗器械相关不确定性的研究。
有效性。这可能导致研究成本转移至公共资金持有者。此外，医疗器械价格随时间的变化以及渐进式创新可能使为一项计划确定适当的持续时间变得复杂，而这反过来可能影响对有意义的结果的识别和数据收集。对于医疗器械而言，识别有意义的结果可能尤其具有挑战性，因为所关注的结果通常不仅受医疗器械本身的影响，还受到后续治疗的影响，例如诊断类医疗器械（如正电子发射断层扫描（PET）扫描）的情况。此外，医疗器械的有效性不仅受其自身特性的影响，还在很大程度上受到医生所需的学习或培训的影响，而这是实现最佳效果所必需的。医生相关的学习曲线可能导致在医疗器械早期使用阶段对患者结局的影响较小或成本较高，从而在短期或开发阶段早期评估时导致医疗器械的成本效益较低。
对与医疗器械的CED方案及其他类型技术（如药品）相关的挑战之间的相似性与差异性进行定性评估后，并未发现其他类型技术的补充证据生成计划存在而医疗器械不存在的挑战。然而，我们识别出三项在药品CED计划背景下讨论过但未在纳入的研究中发现、却同样适用于医疗器械的挑战。第一项挑战涉及支付方与制造商之间关于技术潜在真实世界表现及其对CED计划协议可能产生的影响的信息不对称[20]。第二项挑战涉及根据所收集信息事先定义最终决策规则及“退出策略”。需要明确的是，当某项技术的（成本‐）有效性及/或安全性被认为低于预期或某个相关阈值时，应触发其撤回或CED计划的提前终止[11]。理想情况下，这还应包括一个撤回实施计划。第三项挑战涉及补充证据生成计划管理中的规模经济，以及小国由于相关成本和监测机制而可能在实施CED计划方面遇到的困难[20]。
讨论
本研究的目标是识别并描述支付方和制造商在评估补充证据生成计划的可取性、选择研究设计、实施和评估医疗器械的补充证据生成计划时可能面临的挑战。我们确定了与医疗器械相关的20项不同挑战。其中大多数挑战并非医疗器械特有；然而，有五项挑战是医疗器械特有的，因其直接关联到医疗器械的特性。这些挑战包括：判断是否需要补充证据生成计划、理解相关不确定性和风险、确定有意义的结果、为一项计划确定适当的持续时间，以及在计划实施期间新技术的市场准入。大多数研究讨论了已实施的有条件准入计划中与医疗器械相关的补充证据生成计划所面临的挑战。总体而言，现有研究主要探讨的是各类技术的补充证据生成计划所面临的挑战，仅有少数研究专门针对医疗器械展开讨论。罗瑟里等（2017年）讨论了大部分与医疗器械特性相关的挑战。
这些结果表明，与医疗器械的CED计划相关的挑战以及这些挑战与医疗器械特性之间的关系很少被研究。尽管医疗器械的CED计划所面临的挑战与其他类型技术（如药品）的挑战有许多相似之处，这可能降低了该领域研究的需求，但考虑到与覆盖和报销相关的重大决策不确定性，这些结果仍然值得关注。医疗器械的开发及其在该背景下CED计划的直接相关性。我们发现，针对医疗器械的CED计划所面临的挑战鲜有研究，据我们所知，本文是首篇专门聚焦此主题的系统评价，这一事实进一步印证了上述发现。尽管我们认为这是本研究的优势，但仍需关注一些局限性。首先，CED计划有许多不同的名称，且部分应用于医疗器械的计划可能具有保密性质[12, 14, 21]，因此我们不能排除存在某些与医疗器械相关的CED计划挑战未被我们识别和描述的可能性。我们同样无法排除存在某些未被识别或提及的医疗器械CED计划（表1），因为我们排除了仅报告已实施的有条件准入计划特征、流程和/或结果的文章。然而，这一局限性并不影响我们的主要发现。其次，我们采用定性而非定量的方式对结果进行了综合，因此本综述未能提供有关医疗器械特征对与CED计划相关挑战的影响程度，以及这些挑战在实践中发生频率和强度的信息。最后，本综述纳入的部分研究采用了多种方法相结合的方式，以了解非特定技术的CED计划相关挑战。例如，Carbonneil 等（2009）、Claxton 等（2012）和Brügger（2014）在其文献综述基础上补充了一项或多项案例研究、调查和/或专家访谈。未来的研究可着眼于进一步深入了解与医疗器械CED计划特别相关的挑战，例如通过对有应用此类计划经验的支付方进行访谈来实现。
未来的研究还可致力于验证并加深对已识别挑战的理解，并考察不同类型的医疗器械（即植入式、诊断类和治疗类器械）的CED计划相关挑战（的强度）可能存在的差异。例如，访谈或许还能揭示高昂的前期投资成本相较于快速渐进式创新，是否对PET扫描等诊断类器械的CED计划构成更大的挑战。此外，我们想备注的是，尽管已识别的CED计划挑战中有一些直接涉及其他利益相关者（如患者和医师）的作用，但这些挑战主要是从支付方和医疗器械制造商的角度进行描述的。未来的研究可着眼于了解与医疗器械CED计划相关的其他可能挑战，例如来自其他利益相关者视角的、在本综述中尚未被识别和讨论的挑战，但这些挑战对于（有意）应用医疗器械CED计划的相关方而言也可能具有重要意义。
为提高补充证据生成计划成功的可能性，支付方和医疗器械制造商了解并应对本综述中所述的挑战被认为是至关重要的。然而，评估医疗器械补充证据生成计划所面临的挑战表明，支持补充证据生成计划所声称益处的证据非常有限[23]。事实上，很少有研究报告补充证据开发覆盖方案的结果，且对于这些计划对患者技术可及性以及长期成本降低的影响知之甚少[20, 23, 24]。公开已实施计划的结果信息，可能减少各国在医疗器械补充证据生成计划之间的重叠，例如在美国、澳大利亚、加拿大（安大略省）、德国和西班牙所观察到的情况。这些国家均针对PET扫描用于痴呆诊断和/或多种癌症类型的诊断实施了CED计划。公开已实施计划的结果信息，以及各利益相关者在实施（或参与）医疗器械补充证据生成计划过程中应对所遇挑战的方式，可能进一步提高补充证据生成计划成功的可能性。例如，增加跨国学习，降低单个计划的成本，改进未来计划的设计，以及增强支付方对补充证据生成计划作为有价值选项的信任。
结论
本研究的结果表明，在实施医疗器械的补充证据生成计划时，支付方和制造商可能面临至少20项挑战。其中一些挑战是医疗器械特有的，因其具有独特的特征，但许多挑战具有更广泛的适用性。与医疗器械相关的特定挑战包括：判断是否需要补充证据生成计划、理解相关不确定性和风险、确定有意义的结果、为一项计划确定适当的持续时间，以及新技术的市场准入。支付方和医疗器械制造商应意识到这些挑战，并尽可能主动应对，这被认为至关重要，也有助于提高计划成功的可能性以及最终的报销决策。公开分享已实施计划的结局信息，以及各利益相关者在实施（或参与）医疗器械补充证据生成计划过程中应对所遇挑战的方式，可进一步改善这些计划未来的应用，并促进医疗保健领域更好的决策。
伦理批准
本研究是欧盟地平线2020 COMED项目的一部分，该研究已通过博科尼大学伦理委员会审查并获批准（编号： 0068538，于2018年5月8日批准）。
资金
本研究获得欧盟地平线2020 研究 与 创新 计划 在 资助协议 第 779306号下的资金支持。
利益声明
无声明。
CRediT作者贡献声明
薇薇安·雷克尔斯‐德鲁格：方法论，数据管理，正式分析，撰写初稿，撰写审阅与编辑。卡洛·费德里奇：方法论，数据管理，正式分析，撰写初稿，撰写审阅与编辑。维尔纳·布鲁尔：方法论，监督，撰写审阅与编辑。迈克尔·德拉蒙德：方法论，监督，撰写审阅与编辑。
致谢
作者感谢COMED项目成员Rosanna Tarricone和Aleksandra Torbica对本文早期版本提出的宝贵意见。
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