医疗器械卫生技术评估的挑战与方法

卫生技术评估的医疗器械：有何不同？一个关于三个欧洲项目概述

引言

医疗器械（MD）在欧盟（EU）2007/47/EC指令中被定义为 “任何仪器、装置、器具、软件、材料或其他物品，无论单独使用或组合使用，并包括制造商预期专门用于诊断和/或治疗目的并对其正确应用所必需的软件及附件，其制造商预期用于人类以实现以下目的：
‐ 疾病的诊断、预防、监测、治疗或缓解，
‐ 损伤或残疾的诊断、监测、治疗、缓解或补偿，
‐ 解剖结构或生理过程的检查、替换或调节，
‐ 生育控制
并且其主要预期作用不是通过药理学、免疫学或代谢手段在人体内或人体上实现，但其功能可能借助此类手段辅助。” [1]

它们涵盖从绷带到起搏器等生命支持设备在内的广泛产品，并被分为不同的风险等级（I、IIa、IIb、III）。医疗器械的评估是若干由欧盟第七框架计划资助的项目的研究主题，这些项目涉及卫生技术评估的方法学和基础设施（MedtecHTA、ADVANCE‐HTA、INTEGRATE‐HTA、AdHoptHTA、ECRIN WP5）。与此同时，欧洲卫生技术评估网络（EUnetHTA）联合行动（JA）2正在欧洲范围内启动针对医疗器械的早期对话与评估，并积累实践经验。这种情况发生的背景是，尽管卫生技术评估最初关注广泛的卫生技术[2]，但其方法学指南主要侧重于药品。只有少数卫生技术评估机构发布了针对医疗器械的专门手册（例如，法国卫生高级管理局(HAS)[3]，英国国家健康与护理优化研究所(NICE)[4]，或巴西卫生部[5]）。

MD显著地不同于药品在其物理特性、工业开发环境以及其监管方面和其监管[6—9]。这引发了一个问题，即为了支持相关决策——一方面使患者能够快速获得相较于现有技术具有附加值的有效且安全的医疗器械，另一方面防止不安全和无效的医疗器械进入欧洲医疗体系——卫生技术评估方法、结构和流程需要在多大程度上进行调整以适应医疗器械的评估。

UMIT的公共卫生、医学决策与卫生技术评估研究所是欧盟MedtecHTA项目的合作伙伴，致力于开发医疗器械评估的科学框架，并是EUnetHTA JA2 WP7中关于医疗器械卫生技术评估的方法学指南的第一作者。LBI‐HTA参与了EUnetHTA JA2 WP5B框架下多个欧洲机构合作生成卫生技术评估信息的工作。

本文介绍了MedtecHTA WP3“医疗器械的比较有效性”的研究问题和初步结果，该研究将为EUnetHTA方法学指南做出贡献。随后阐述了指南制定的目标和流程。最后，我们描述了LBI‐HTA在EUnetHTA WP5B背景下进行医疗器械评估的经验（图1）。

框架用于比较有效性研究的医疗器械 (MedtecHTA 工作包 3)

The overall objectives of the European FP7 MedtecHTA项目 (www.medtechta.eu) are to identify areas of 卫生技术评估需要改进的方法学，以使医疗器械的评估更加全面，并考虑医疗器械在临床实践中整合时所产生的复杂性。研究涵盖了卫生技术评估的三个主要支柱：比较有效性研究、经济评估以及医疗器械的组织影响。第三工作包“医疗器械比较有效性研究方法（CER of MD）”的目标是确定当前医疗器械比较有效性研究方法中的挑战和差距，并制定一个针对高风险植入性医疗器械的全面的比较有效性研究框架。第二部分目前仍在进行中，该框架及新的方法学方法将在选定的医疗器械上进行测试。

为了识别医疗器械比较有效性研究（CER）中的特定方法以及存在的差距和挑战，我们对选定的期刊进行了定向文献检索，这些期刊涵盖了医疗技术评估各个领域的研究方法。我们检索到大量背景性和关键性论文，并以此作为滚雪球式检索的起点（更多细节见即将发布的项目报告）。我们采用欧洲卫生技术评估网络（EUnetHTA）卫生技术评估核心模型®中临床有效性领域的方法部分结构作为框架，来综合文献综述的结果[10]：信息来源；证据分析；证据综合；以及结果解释。与卫生技术评估核心模型®相比，我们的研究扩展至原始研究方法（证据生成、证据分析），以帮助卫生技术评估评估人员和使用者明确回答其研究问题所需证据的类型，并通过卫生技术评估机构、监管机构和制造商之间的早期对话，促进更符合卫生技术评估决策需求的证据生成。在检索获得的近1800篇参考文献中，我们纳入了约200篇全文出版物进行本次文献综述。

方法学挑战在医疗器械的评价中

根据我们的文献综述，我们总结出医疗器械（MD）区别于药品的三个实质性特征：物理作用机制、在中小型企业环境中进行的渐进式且快速的开发过程，以及监管等外部因素[6—9]。这些差异影响了比较有效性研究（CER）的实施方式，并要求对评估方法进行相应调整。高风险植入类器械通常与外科手术结合使用，属于复杂干预的一部分。干预所处的环境，如使用者特征、辅助治疗或联合疗法，对治疗效果有显著影响，这使得测量医疗器械的效果大小更加困难。复杂性和侵入性可能导致开展随机对照试验（RCT）[11—13]存在困难。例如，患者和医生的偏好可能影响随机化，而医疗器械或手术操作的特点也可能妨碍（双）盲法的实施以及安慰剂对照的使用。个体的学习曲线和中心效应可能会改变和/或混淆干预的效果大小[14]。医疗器械的开发过程通常是迭代式的，产品生命周期较短，仅为数年。频繁的技术更新可能仅涉及微小改动。较短的时间窗口限制了耗时较长、样本量充足且具有足够随访期的随机对照试验的可行性。当研究结果最终出炉时，可能已经过时，甚至在研究进行过程中已有新产品型号上市。对于这种渐进式创新，“新”这一术语缺乏明确的解释[15]。因此，针对微小修改是否需要开展新的临床研究尚不明确。此外，连续进行的对照研究以验证非劣效性可能导致关于与安慰剂相比效果的不确定性增加。如何定义产品的“相似性”，不仅是一个特定产品连续修改的问题，也是不同制造商产品所面临的问题。在卫生技术评估（HTA）中，哪些器械可以归为同一“类别”的问题，对于选择新技术评估中的对照组至关重要。监管要求对所开展临床研究的范围和类型具有激励作用。欧洲和美国医疗器械市场准入监管的重点是安全性和性能，而非临床有效性的评估。这导致许多医疗器械在上市时缺乏充分的临床有效性证据基础。

方法的 CER 的 MD

CER研究某种干预措施与一个或多个替代对照组在日常医疗保健标准下的临床获益和危害程度[16]。我们的综述探讨了原始研究和二次研究方法，以涵盖医疗器械评估的所有相关步骤，因为只有在具备可靠的原始数据时，才能获得有信息价值的比较有效性研究结果。

Primary 研究

作为评估高风险植入性医疗器械治疗效果所需研究设计的总体指导，我们的综述确定了理念、开发、探索、评估、长期研究（IDEAL）框架[17—20]。IDEAL框架旨在评估外科领域的创新，但也可适用于高风险植入性医疗器械的情况。该框架定义了上述技术创新的各个阶段，并就如何将不同类型的观察性研究和随机对照试验（RCT）整合到各阶段的评估中提出了建议。对于卫生技术评估（HTA）中的比较有效性研究（CER），推荐采用大规模多中心随机试验；而对于长期有效性和安全性评估，则建议采用基于登记系统的良好设计的大规模观察性研究。此外，我们还发现了关于在随机对照试验设计中应对医疗器械特有问题的建议，包括患者和操作者偏好、小样本量[21]、干预措施的情境依赖性[14,22]、学习曲线[15,23,24]、设备修改[25]等。另一个重要的建议主题是通过登记系统对有效性和安全性进行长期评估。在随机对照试验的偏倚控制方面，我们检索到了有关识别、量化以及调整学习曲线的方法学文献[14,23,24]。对于观察性研究中的偏倚控制，未发现针对医疗器械的具体方法，但通常用于控制混杂的方法（如倾向评分匹配）可能适用。

Secondary 研究

我们发现，在对多种略有不同的产品进行评估且涉及多个方面时，按照人群、干预、对照、结局（PICO）框架为医疗器械的比较有效性研究提出研究问题通常要求更高，可能需要考虑情境因素。我们在一系列关于复杂干预系统评价方法学问题的文章中，找到了处理系统评价中复杂性的指导建议，这些也适用于医疗器械。[26—29]

我们试图进一步明确该指南对医疗器械（MD）的相关性。如果有随机对照试验（RCT）可用，传统荟萃分析方法可用于MD。亚组分析需要更多的研究数量，且由于多重检验容易产生虚假结果。当存在大量RCT以及具有不同对照组的直接比较试验时，可进行网络荟萃分析。已有针对MD开展的网络荟萃分析用于评估其安全性和临床有效性[30,31]。鉴于观察性研究在评估MD长期有效性和安全性方面的重要作用，我们认为采用贝叶斯方法进行偏倚校正的跨设计荟萃分析可能是适用于MD的一种相关工具。但该方法较新，在卫生技术评估（HTA）中尚未确立，且需要较高的统计学和流行病学专业水平。我们未发现有关决策分析模型中MD特异性方法的文献。为了阐释比较有效性研究（CER）的结果、权衡整体证据并提出推荐意见，GRADE等框架是实现这一过程各环节一致整合的有用工具。我们在文献中未发现针对整个流程的MD特异性指导。具体差异体现在单个问题上，如偏倚风险、结局指标等。

欧洲卫生技术评估网络联合行动 2 指南制定

EUnetHTA JA2 的工作包7（WP7）子组3（SG3）也将于 2015年9月前制定一项关于治疗性医疗器械相对有效性评估的方法学指南。UMIT作为MedtecHTA项目第三工作包（WP3）的工作包负责人，同时也是EUnetHTA在WP7和WP8中的协作伙伴，已表示愿意担任欧洲卫生技术评估网络医疗器械指南的第一作者，以促进MedtecHTA与欧洲卫生技术评估网络之间的更好协作。此外，为避免工作重复，2013年6月在维也纳举行了由欧盟委员会（EC）委托的四个涉及医疗器械评估的欧洲第七框架计划项目负责人会议，建立了各项目之间的持续交流机制，旨在确保欧洲在医疗器械卫生技术评估方面的研究成果能够对欧洲HTA领域产生影响。

继由法国卫生管理局（HAS — France）协调的 EUnetHTA联合行动1（2010‐12年）的方法学指南工作之后，当前的JA2（2012‐15年）将在2013‐2014年和2014‐2015年两个制定阶段内开发六项新的方法学指南（ www.eunethta.eu/eunethta‐guidelines）。其中包括关于治疗性医疗器械相对有效性评估（REA）的方法学指南。该指南的欧洲指南团队由一名第一作者（奥地利UMIT）、三名起草成员（德国医疗卫生质量与效率研究所（IQWiG）、德国联邦联合委员会（G‐BA）和西班牙巴斯克卫生技术评估办公室（Osteba））以及四名专门评审人员（斯洛文尼亚经济研究所（IER）、法国卫生管理局、国家卫生立陶宛卫生部下属的医疗认证机构（VASPVT）— 立陶宛；荷兰国家医疗卫生研究所（Zorginstituut Nederland, ZIN）— 荷兰。这些人员来自WP7中SG3的22个参与卫生技术评估组织。该团队根据一份手册，开始起草指南草案，并由EUnetHTA不同工作包（包括快速相对有效性评估（WP5）和全面卫生技术评估（WP4）的产出方）的扩展合作伙伴组进行内部审查。指南或较为简略的方法学反思文件均按照一个集中协调和支持的标准流程进行开发，目前由 EUnetHTA合作伙伴IQWiG—德国牵头。

方法学指南的主要目标群体是成员组织中的卫生技术评估人员。这些指南旨在帮助他们应对在开展药品及其他卫生技术的相对有效性评估过程中所遇到的挑战。指南明确了欧洲卫生技术评估网络对相关工作的要求：高质量的研究设计与实施、低偏倚性且可靠、可应用的证据，以及良好的报告和综合。指南的次要目标群体包括决策者、产业界、研究人员及其他利益相关方。当前医疗器械评估指南的指南制定流程（理想周期为14个月），包含草案撰写与内部/外部咨询交替进行的各个阶段，如图2所示。

流程挑战和经验在医疗器械评估中欧洲卫生技术评估网络 JA2 工作包5B

One of the aims of 欧洲卫生技术评估网络 (http://www.eunethta.eu/activities/EUnetHTA%20Joint%20Action%202% 20%282012-15%29/ja2-wp5-applying-hta-core-model-rapid-assessment-) （国家）旨在欧洲卫生技术评估机构之间共同测试和试点协作产生的评估，例如医疗器械（MD）的评估，包括外科手术干预、筛查或诊断技术。工作包5（WP5）涉及联合开展欧洲快速评估的管理，并将其转化为国家/地方报告，以提高效率，避免欧洲卫生技术评估生产中的重复。由于欧洲卫生技术评估网络（EUnetHTA）工作包5B（WP5B）中对医疗器械（MD）的评估基于主要为药品开发的方法，因此相关流程和方法必须（并持续）针对下文各段落中遇到和讨论的多项挑战进行调整。

主题选择

为了使欧洲卫生技术评估网络（EUnetHTA）的评估成果被各成员国卫生技术评估机构广泛采用，至关重要的是选择对大量成员国具有相关性的主题。因此，由参与评估的机构根据其国家工作计划提出两个潜在主题，随后所有合作方共同选定在其国家背景下相关性最高的主题进行评估。为进一步提高所评估主题在欧洲背景下的相关性，将开展类别评估（包括针对相应适应症所有获得CE标志的产品），而非特定产品的评估。由于各国在医疗保健体系、产品可及性和疾病状况方面存在差异，管理方面，在欧洲范围内选择有效的对照组对欧洲卫生技术评估网络中的评估人员来说是一个挑战。通过让合作机构在流程的多个步骤中参与（例如，确定评估范围），应确保其普遍相关性。

范围界定与制造商的沟通

在评估医疗器械时，一个与药品相比的显著差异变得显而易见：对于药品而言，评估过程中仅涉及一个市场授权持有人。而在开展医疗器械的非产品相关评估时，需要邀请多家制造商参与该过程。这一事实带来了若干挑战：首先，在试点过程的范围界定阶段，需要识别所有相关制造商及其在市场上可获得的产品，这要求进行广泛的调查并与制造商密切合作。其次，管理与所有参与制造商之间的沟通需要耗费大量时间资源，因此高效的沟通管理至关重要。在工作包5B中，我们通过遵循标准化流程以及提供利益相关方输入模板，促进试点团队与利益相关方之间的沟通。为了减轻评估撰写者的负担，所有外部沟通均由工作包5B的协调团队负责管理。第三，相较于制药行业，医疗器械行业中中小型制造企业的占比更高。因此，制造商往往缺乏卫生技术评估方面的经验（这需要额外的时间用于信息和指导的资源）和/或充足的资源以充分参与试点过程。为进一步改善利益相关方参与，应在医疗器械行业更广泛地传播卫生技术评估目标与方法。最后，安排与多家制造商的面对面（范围界定）会议不仅带来保密问题，而且耗时且耗资源，特别是对评估人员而言。目前，电子会议设施正越来越多地用于与所有相关方沟通。然而，制造商持续要求更加个性化的交流。借鉴英国国家卫生与临床优化研究所技术评估流程[32]的做法，举办由所有相关利益相关方代表参加的范围界定研讨会，可能有助于明确评估范围、识别重要证据并澄清未决问题。为避免保密问题，各代表可在会议结束时（或之前）以保密方式向评估人员提供敏感信息。然而，关键是要通过为此类会议设定适当的时间表来保持快速推进的节奏，避免延长试点过程。图3展示了工作包5B中快速相对有效性评估试点的咨询过程。

不透明的 欧洲医疗器械监管

欧洲医疗器械监管高度分散，主要缺乏透明度，导致关于医疗器械CE标志的信息不足，从而带来挑战。由于工作包5B仅评估具有CE标志的医疗器械，因此识别特定适应症的所有已认证医疗器械至关重要。因为目前缺乏可公开访问的可靠信息来源且缺乏经过验证的信息，作者们只能依赖零散的信息，其中部分信息由制造商提供。因此，需要建立高效的流程来检索信息。在EUnetHTA框架内，工作包5B通过在很大程度上纳入利益相关方来应对这一挑战。在范围界定阶段，会联系已确定的制造商，并请求其协助识别竞争对手。这种滚雪球式的方法在最近的评估中已被证明是可行的。此外，还会要求制造商提供其产品自身的监管状态和开发阶段信息。为了获取更多资料，还会向利益相关方代表和成员机构征求相关问题的意见。然而，目前的信息检索仍然零散且耗时。因此，建立一个包含所有在欧洲（和国际）市场上市的CE认证设备的集中式公共数据库至关重要。尽管欧洲医疗器械数据库（EUDAMED）数据库1是有关CE认证产品的一个潜在（但目前非公开）信息来源，但当前可获得的信息尚不足以满足评估人员的需求（例如，在搜索特定品牌名称时需要有关 CE标志的信息；针对某项特定技术拥有CE标志的所有医疗器械制造商的信息）。

时间安排的评估

由于缺乏在整个欧洲范围内有效的明确定义的医疗器械市场授权决定，以及与药品相比缺乏明确的市场进入点，因此医疗器械评估的适当时机成为一个额外的挑战。对于欧洲卫生技术评估网络合作机构而言，如果评估在其国家报销决策待定时能够及时提供，则具有相关性。然而，在技术生命周期的较晚阶段进行的评估可能已不再适用于国家/地方报告，因为报销决策需在其发布之前作出。合作机构对潜在议题进行优先排序，是确保评估相关性及国家采纳的有效途径。

低水平的证据

评估时机也会影响可获得证据的充分性。如果技术在过早阶段接受评估，可靠证据（特别是来自随机对照试验的证据）往往难以获得，由此得出的结论将具有较大的不确定性。由于监管流程并不要求以随机对照试验作为市场授权的前提，这类研究通常是在病例系列和非对照试验发表数年后才开展，并且一般在获得美国许可前3到7年进行。从大部分存在高偏倚风险的证据中，或仅基于某一类产品的一项产品的证据中得出明确结论，是一项挑战。因此，需要借鉴欧洲卫生技术评估网络（EUnetHTA）的适应性指南，用于评估非随机对照试验的偏倚风险，以及整合不同设计、来源和质量的证据。

目前，有多种方法正在被采用在欧洲卫生技术评估网络工作包5B中：在开始阶段，首先对现有的证据进行在范围界定的初期阶段，将对相关正在进行的试验进行粗略评估并予以识别，以避免遗漏正在进行的随机对照试验。同时邀请医疗器械制造商提供有关计划中和正在进行的研究的相关证据和信息。对于进一步的评估，将使用欧洲卫生技术评估网络（EUnetHTA）开发的医疗器械制造商提交文件模板，以促进制造商所提供信息的标准化呈现。评估报告编制模板将持续更新和完善。目前，卫生技术评估核心模型（HTA Core Model®）正在针对药品和医疗器械的快速相对有效性评估进行更新，并考虑医疗器械的具体特点。如上所述，一份关于治疗性医疗器械的新指南也正在制定中，将为撰写人员提供方法学指导。在确定开展快速评估的适当时机时，需要权衡现有证据及其对欧洲国家的相关性。

Dynamic development of 医疗器械

如上所述，医疗器械的开发过程具有高度动态性。在评估技术时，作者可能会面对与待评估版本/代际较早的技术相关的证据。他们必须判断现有证据是否仍适用于当前技术，或者是否有重大改进实质性地改变了该技术的有效性或安全性[6,15]。因此，了解所评估技术的开发过程至关重要。应与制造商合作，考虑其技术细节，以识别与先前版本的相关差异。当文献中缺乏详细信息时，制造商需明确描述证据所涵盖的实际技术。

摘要和联合讨论所展示的项目

总体而言，为药品和其他卫生技术开发的评估方法可应用于治疗性医疗器械。在研究设计和证据综合方面，需要考虑一些特定因素，这些因素源于渐进式发展以及对情境因素（尤其是用户专业知识）更高的依赖性。此外，由于长期治疗性医疗器械比大多数药品更频繁地需要长期登记数据，因此在流行病学中已较为成熟的混杂因素调整方法（如倾向评分、匹配）可能需要更频繁地应用。混杂因素调整方法要求提供有关潜在混杂因素信息的高质量观察性原始数据。适当的原始研究（如随机对照试验和长期登记系统）是评估医疗器械比较有效性的核心要求，这一点与药品的评估并无根本区别。

证据稀缺且质量低下会导致决策者面临更高的不确定性，他们必须在医疗器械的采纳、拒绝或附带证据开发选项的覆盖之间做出决定。MedtecHTA的工作包5将特别应对医疗器械的这一决策不确定性。

MedtecHTA 第三工作包 提供 一个 全面的 关于 比较有效性研究 方法 的 医疗器械 的 是 兼容 与 现有的框架（EUnetHTA 卫生技术评估核心模型®），并包含原始研究和二次研究。然而，广泛的视角在一定程度上限制了研究的深度，一些详细分析留待当前正在进行的案例研究中完成。

我们的研究也存在一些严重局限性。文献检索仅限于评估医疗器械治疗效果的方法，未包括有关技术信息检索或患者视角的问题。针对医疗器械特有方面的患者安全评估也可能呈现不足。

由于基于语法的电子数据库系统性文献检索结果过于不具具体，我们将检索范围限制在选定的高排名期刊上，并通过手工检索方法学期刊进行补充。我们通过筛查相关文章的参考文献列表，弥补了期刊主观选择的不足。

相较于应用适当的卫生技术评估方法，应对市场环境和监管所带来的挑战更为巨大。分散且不透明的监管体系、相对较低的证据要求以及大量中小型制造商的存在，导致信息检索和范围界定过程需要耗费更多时间。在医疗器械行业开展沟通管理、标准化流程以及卫生技术评估目标与方法的教育至关重要。欧洲卫生技术评估机构必须持续发展跨境合作，以应对医疗器械行业动态快速变化所带来的挑战，并为决策者高效地提供及时的卫生技术评估信息。EUnetHTA在联合行动1和JA2期间已开发出若干促进协作的工具，如本文所讨论的工具。[36]

总之，由于物理作用机制、渐进式发展和情境依赖性，以及不同的市场环境和监管要求，医疗器械临床有效性的评估面临挑战。

在市场准入前后，必须考虑证据生成的整个流程，以提供有利于明确的卫生技术评估建议并支持医疗决策的环境。

在联合行动2中，欧洲卫生技术评估网络开发了与利益相关方进行早期对话的透明流程，并推动适当卫生技术评估方法的传播。对于医疗器械而言，这方面存在特殊累积需求。