基因数据库软件的医疗器械监管

作为医疗设备的基因数据库软件

1 引言

医师、临床实验室和公共人类基因变异数据库（以下简称“变异数据库”）共同构成了支持诊断和个性化医疗的解释性“供应链”。变异数据库提供了关于基因组与疾病之间关联的集体但快速发展的知识。这些数据库正越来越多地被用于支持临床决策以及检测方法的监管批准。相应地，政策制定者正在探索监管这些数据库质量的方法（美国食品药品监督管理局，2018d）。与此同时，越来越多的变异数据库正在整合创新软件工具，以提高其可访问性、实用性和交互性。这些软件工具涵盖数据检索、查询、通知和可视化功能，以及通过人工智能实现的风险预测。美国国家生物技术信息中心

例如，美国国家医学图书馆的ClinVar数据库正在开发流程，当某个变异的声明发生变化时（声明是对基因型‐表型关联[或无关联],的知情评估，例如良性、致病性或耐药性），会发送电子邮件通知。BRCAExchange.org数据库汇集了关于BRCA1/2基因变异与乳腺癌和卵巢癌之间关联的公开知识，已开发出一款移动应用，可向希望 “关注”其基因变异的患者发送通知，告知他们相关声明是否随时间发生变化。在大数据时代，医疗决策者面临着前所未有的分子和健康相关数据洪流。软件无疑将在个性化医疗的未来中发挥核心作用。基因组通信软件工具还可能有助于促进公众获取遗传信息，使患者和普通公众更容易理解和使用遗传数据。其他工具则可用于风险预测或分层：乳腺以及剑桥大学的卵巢疾病发病率与携带者估算算法（Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm），例如，可根据个体的家族史和其他数据计算其患乳腺癌或卵巢癌的个人风险水平。这些工具加入了一个不断发展的公开可用的软件生态系统（即由数据库或第三方开发者在网页或应用商店中免费分发的软件），以支持遗传数据的共享和解释。

公开可用的基因组软件工具有望提高医疗专业人员和普通用户在进行健康相关决策时所依据的数据质量、可理解性和时效性。由于不准确的输出可能对患者造成伤害，用户需要确保软件具有高质量。通过互联网向临床医生和患者全球“分发”软件也给开发者带来了一个紧迫的法律问题：基因组软件应用何时会被认定为受监管的医疗器械？本文提供了一份国际性的入门指南，专门针对基因组通信与解释软件的医疗器械（MD）法规问题。本指南参考了国际医疗器械监管机构论坛（IMDRF）的协调指导文件，以及具有全球重要性的美国食品药品监督管理局医疗器械法规、新的欧盟医疗器械法规（EU MDR）和欧盟体外诊断医疗器械法规（EU IVDR），以及加拿大医疗器械法规。我们总体上讨论了这些监管框架，并重点指出了其显著差异。首先，我们定义了医疗器械和体外诊断器械的监管体系。其次，我们提供了判断公开可用软件是否属于医疗器械的标准、例外情况和示例。第三，我们探讨了决定医疗器械风险分类的因素，以及较高分类如何关联到更严格的通用、上市前和上市后要求。最后，我们建议采取策略，以确保并证明在用于支持患者的预测性检测、诊断和治疗时，公开可用的精准医学软件应用是安全有效的。尽管我们的重点是为增强变异数据库交互性以支持精准医学而开发的软件，但我们的讨论同样适用于其他基因组软件工具，包括旨在“在适当时机智能筛选或呈现知识和个人特定信息，以提升健康和医疗保健”的临床决策支持（Senger & O’Leary, 2018）、风险预测算法（Hall et al., 2018）以及计算机模拟预测工具（Prawira, Pugh, Stockley, & Siu, 2017）。我们的讨论仅限于基因组software的质量与监管。我们不涉及与变异数据库共享的基础data质量相关的根本性政策、技术乃至可能的法律问题，因为单独的信息本身或临床判断行为并不受医疗器械或体外诊断器械法规的约束。

2 医疗器械、体外诊断器械和软件

从隐私到安全，再到消费者保护，许多监管体系可能适用于基因数据库软件，而且它可能对开发者和用户而言，要理清适用的法规可能十分复杂。在美国，下一代测序技术大部分依据《临床实验室改进修正案》作为实验室自研检测（LDT）进行监管，尽管近年来一些癌症检测面板已根据医疗器械法规获得批准（美国食品药品监督管理局，2017年）。美国国会和美国食品药品监督管理局（FDA）均表示，FDA未来可能会更深入地参与对实验室自研检测（LDT）的监管（Gibbs，2018年）。在欧盟，能够识别个人身份的基因组数据属于通用数据保护条例的监管范围。尽管这些监管体系各自都带来了一系列政策挑战，但我们的讨论重点集中在医疗器械和体外诊断器械法规上。根据这些法规体系，当软件符合各司法管辖区的相关法定定义时，可能受到监管（见表1）。

医疗器械或体外诊断医疗器械（IVD）的主要判定标准是制造商的“预期用途”（下文讨论）。医疗器械/体外诊断试剂监管的基本前提是，“器械应按预期发挥作用…，制造商必须能够提供器械在预期使用条件下安全性和有效性的合理保证”（森杰和奥利里，2018年）。在美国，医疗器械和体外诊断器械的监管程序仍基本相似。事实上，美国食品药品监督管理局在其体外诊断试剂监管概述中指出，“体外诊断器械属于医疗器械[，且]与其他医疗器械一样，[…]需接受上市前和上市后控制”（美国食品药品监督管理局，2018）。此外，这两类产品通常都受到与其风险等级相适应的监管控制。在欧盟，医疗器械和体外诊断医疗器械遵循类似的要求——MDR和IVDR虽为两项独立法规，但共享许多条款和附录。为体外诊断器械制定单独法规的明显理由是，其在“风险分类、符合性评估程序以及临床证据”方面与其他医疗器械存在监管差异（欧盟IVDR第6条序言）。

单独使用或与医疗器械组合使用的软件，如果旨在用于一个或多个特定的医疗用途，则在所有三个司法管辖区中均可能被认定为受监管的医疗器械（IMDRF SaMD工作组，2013年）。软件可定义为一组处理输入数据并生成输出数据的指令或算法（MEDDEV 2.1/6—2016年）。受监管的软件可能是医疗器械不可分割的一部分，也可能用于医疗器械的制造或维护，或为独立运行的软件。此前有关欧盟医疗器械指令的指南中使用了附件、模块和独立医疗器械等术语（欧洲委员会，2016年）。相关法规是平台无关的，因此移动和基于云的应用程序也可能被认定为受监管的医疗器械/体外诊断医疗器械。传统上，监管机构最关注嵌入硬件医疗器械中的软件，这些软件可能对个体造成物理伤害，例如Therac‐25辐射事故，其中存在缺陷的软件导致多起致命的X射线过量照射事件（Leveson & Turner, 1993）。然而，随着其他类型软件所造成的伤害不断显现，监管视角已进一步拓宽，其中包括远离患者的独立软件。然而，风险评估受到多种因素的复杂影响，例如：跨平台的易获取性；系统与数据集之间的复杂互联；以及软件开发、更新和分发过程中面临的挑战（IMDRF 作为医疗设备的软件（SaMD）工作组，2014年）。因此，至少在欧盟背景下，确定某一特定器械是否属于医疗器械或体外诊断器械显得尤为重要。

表1 医疗器械和体外诊断器械的定义

医疗器械
美国	联邦食品、药品和化妆品法案（FD&C）第201(h)条 一种用于疾病诊断的仪器[…]，其[…]intended for use in the diagnosis of disease or其他状况，或用于疾病的治愈、缓解、治疗或预防[…]其主要预期目的不是通过化学方式实现的作用于人体或其他动物体内部或表面，且不属于依赖于代谢以实现其主要功效预期目的。术语“医疗器械”不包括软件功能根据第520(o)条被排除。
欧洲联盟	法规（EU）2017/745（MDR）第2(1)条 “医疗器械”是指任何仪器、软件或其他物品由制造商预期单独或组合使用[…]以用于一个或多个特定用途以下特定医疗用途中的更多项： -诊断、预防、监测、预测、预后、治疗或疾病缓解, ‐[…] -通过体外检测衍生样本提供信息从人体[…]中获取，且其主要预期作用不是通过药理学、免疫学或代谢手段在人体内或人体上实现的，但其功能可借助此类手段辅助。
加拿大	食品药品法第2节 医疗器械是指仪器、[…]或其他类似物品，或体外试剂[…]，其被制造、销售或表示用于 (a)诊断、治疗、缓解或预防疾病、疾患或异常身体状况或任何症状[…] 然[…而]，它不包括执行任何这些操作的此类仪器[…]在段落(a)至(e)中仅通过药理学、免疫学或代谢手段或仅通过化学方式在人体内或体表发挥作用[…]。
IMDRF	作为医疗设备的软件 (SaMD)：关键定义 第5.2.1节 “医疗器械”是指任何仪器、[…]、软件、[…]其他类似或相关物品，由制造商预期单独或组合使用，以实现以下一种或多种特定医疗用途：[…]疾病的诊断、预防、监测、治疗或缓解，[…] □通过对人体来源样本进行体外检查提供信息； □从人体获取的样本； 用于上述目的。 且其实现主要预期作用的方式不是通过药理学、免疫学或代谢方式[…]。

体外诊断器械
美国	21 CFR 809.3 (a) 体外诊断产品是指那些试剂、仪器和系统，用于用于疾病或其他状况的诊断，包括对健康状况的判定以治愈、缓解、治疗或预防疾病及其后遗症。此类产品旨在用于采集、制备和检查从人体取得的样本{v1}。
欧洲联盟	法规(EU)2017/746(IVDR)第2(2)条 “体外诊断医疗器械”是指任何用于体外检查样本的医疗器械，包括试剂、[…]、仪器、[…]、软件或系统，无论单独使用或组合使用，由制造商预期用于体外，以对样本[…]进行检测，solely or principally for the purpose of providing information on以下一项或多项： (a)涉及生理或病理过程或状态； (b)涉及先天性身体或精神损伤； (c)涉及对医疗状况或疾病易感性的倾向；[…]
加拿大	医疗器械法规第1节 体外诊断器械或IVDD是指预期用于以下用途的医疗器械用于体外检测从人体采集的样本。
国际医疗器械监管机构论坛	术语“医疗器械”的定义 医疗器械和体外诊断 (IVD)医疗器械 第5.2节 “体外诊断（IVD）医疗器械”是指无论是否用于单独或组合使用，由制造商预期用于体外仅或主要对源自人体的标本进行检查以提供用于诊断、监测或配型目的的信息。

这一判定对医疗器械的类别划分以及证明其安全性和有效性的所需信息具有后续影响。对于基因变异数据库软件而言，这一判定尤为重要，因为尚不明确它们是否可能被归类为医疗器械或体外诊断医疗器械。如果被视为测序仪的自然延伸，则它们当然会被视为体外诊断医疗器械。例如，MEDDEV 2.1/6 的解释认为，如果软件“旨在对一名患者通过一种或多种体外诊断器械获得的结果进行采集和分析，以提供符合体外诊断医疗器械定义的信息，例如鉴别诊断”，则该软件属于体外诊断器械。该指南继续接着提供体外诊断医疗器械的示例，其中之一是“整合多个基因的基因型以预测疾病或医疗状况风险的软件”。然而，美国、欧盟和加拿大均将“样本”的检测视为体外诊断医疗器械定义的核心要素（表1）。我们认为，将从测序数据中提取的数据本身视为“样本”，是对定义的过度延伸。这样做会极大地扩展体外诊断医疗器械的范围，因为许多器械在某个阶段都会对源自样本检测的数据进行操作。为了保持医疗器械与体外诊断医疗器械之间合理的区分，应当狭义地解释“样本”，从而将独立于测序仪的基因变异数据库软件排除在体外诊断医疗器械的定义之外。

将法规应用于软件反映了根本性的政策张力。一方面，变异数据库和公开提供软件工具的开发者可能提高基因组知识在诊断和治疗方面的质量和、可用性、时效性和实用性。另一方面，不准确或过时的软件输出可能导致临床医生或普通用户做出有害的医疗决策，并引发对数据库和开发者责任的担忧。监管不足可能使公众面临不必要的风险。相反，繁重的监管控制，或仅仅是适用规则的不确定性，都可能阻碍创新软件的开发和分发。这种政策不确定性不可避免地转化为法律不确定性，即特定软件是否将受到监管，而当软件在全球范围内分发时，情况更为复杂，涉及多个监管体系（这些体系也在不可预测地变化，以跟上快速技术发展的步伐）。

3 制造商’的“预期用途”

从最普遍的层面来看，如果器械或软件的预期用途具有医疗性质（例如，疾病的诊断、治疗或预防），则其属于医疗器械或体外诊断器械（表1）。大多数关于医疗器械的法定定义都明确将产品的预期用途作为预先界定的特征。具体而言，美国食品药品监督管理局根据制造商的“客观意图”来定义“预期用途”。该定义源自《美国联邦法规》第801.4节，其中规定，“预期用途”应根据表达方式（包括任何标签、广告或声明）或器械分发或使用的情况（制造商已知的情况）来确定（美国联邦法规，2017年）。然而，读者应注意，在撰写本文时，美国食品药品监督管理局在应用这一客观意图标准以确定制造商标签要求方面仍存在持续争议。简而言之，美国食品药品监督管理局曾考虑扩展第801.4节，以允许通过“全部证据”来证明制造商客观上意图使某器械用于未经批准的用途，从而要求该制造商更新其标签（美国食品药品监督管理局，2017b）。这种解释似乎超出了当前适用的标准，当前标准仅关注制造商对未经批准用途的认知，导致行业成员对于仅凭知识在判定中的作用感到困惑。预期用途的确定（Kahan 等，2017年）。对此，美国食品药品监督管理局暂停了这些修订。这一争议凸显了制造商与监管机构之间可能存在的紧张关系：制造商需要明确其所承担义务的范围，而监管机构则希望防止企业通过刻意避免明确的医疗声明来规避监管。

同样，根据欧盟法规，一种器械必须具有预期的医疗用途，才能被归类为医疗器械或体外诊断器械（尽管列入欧盟医疗器械法规附件IX的医疗器械自动符合资格）。欧盟体外诊断医疗器械法规没有此类等效清单。同样，根据医疗器械和体外诊断器械法规第2条，决定性因素在于制造商的意图。根据欧盟医疗器械法规和欧盟体外诊断医疗器械法规分别规定的第2条第12款和第11款，传统上意图主要通过标签、广告材料、说明书及其他类似材料来确定预期用途。欧洲联盟法院（CJEU）曾在《医疗器械指令》（93/42）的背景下对“预期用途”作出进一步解释。在C-219/11, Brain Products GmbH 诉 BioSemi VOF 案 EU:C:2012:742中，法院就一种能够记录人类脑活动的设备是否构成医疗器械作出了初步裁定（C‐219/11，2012年）。欧洲联盟法院强调，如果软件本身要被认定为医疗器械，则其制造商必须明确意图将该软件用于医疗器械定义中列出的一项（或多项）医疗用途。换句话说，仅使软件在医疗环境中用于一般目的并不足以使其被认定为医疗器械。最近在C-329/16, Syndicat national de l’industrie des technologies médicales (Snitem) 诉总理、社会事务与卫生部长案 EU:C:2017:947中的裁决进一步澄清了预期用途的概念（C–329/16，2017年）。Snitem案中的初步裁定涉及处方辅助软件及其是否构成医疗器械的问题。尽管法院的推理在很大程度上遵循了Brain Products案，但法院更多地依赖于器械的功能，而非任何广告或说明书材料，并指出：“因此，若软件的至少一项功能可实现使用患者特异性数据以达到检测禁忌症、药物相互作用和过量剂量等目的，则该功能属于医疗器械…”很可能，Snitem判决表明，法院将越来越重视器械的功能以确定该医疗器械的预期用途。

与美国和欧洲相比，“预期用途”在加拿大的作用不那么直接。在本文研究的所有司法管辖区中，加拿大是唯一一个在医疗器械的监管定义中没有明确提及“预期用途”的国家（尽管体外诊断器械的定义中提到了“预期用途”）。然而，医疗器械的预期用途仍是确定其风险等级的主要依据（加拿大卫生部，2010年，2015年）。尽管这种差异的实际影响对我们而言仍不明确，但它突显了相同的监管标准或术语在不同司法管辖区之间可能被以不同方式使用。举例来说，在美国，如果某器械的使用方式未经批准（根据联邦法规汇编第801.4节规定，并受相关条款约束），制造商可能需要修改其器械的标签“知识”标准（此前讨论过）。相比之下，在加拿大，医疗器械的使用方式若非制造商预期用途，并不会影响该器械的分类——以及可能适用的标签要求和监管控制（加拿大卫生部，2015年）。尽管随之而来的明显问题是，“非制造商预期用途”在加拿大的实践中具体含义为何，但这一比较仍说明了第三方使用对美国和加拿大司法管辖区中医疗器械标签（以及可能的分类）所产生的不同影响，从而增加了软件开发者面临的合规复杂性。

4 我的数据库软件是医疗器械/体外诊断试剂吗？标准与例外

变异数据库通常用于支持遗传医学，因此人们自然会认为这些数据库分发的任何软件应用都属于医疗器械。然而，存在一些相关的例外情况。

4.1 图书馆功能

执行“图书馆功能”的软件通常不会受到监管。美国食品药品监督管理局长期以来的指导意见表明，执行“图书馆”功能（例如信息的存储、检索和传播）的软件——这些功能传统上通过教科书和期刊实现——不受监管（U.S. Food and Drug Administration, 1987）。欧盟的立场可能类似，MED‐DEV 2.1/6 指导文件明确指出，仅执行存储、归档、通信或简单搜索功能的软件不属于医疗器械/体外诊断医疗器械。这一图书馆功能例外似乎涵盖了变异数据库可能分发的许多初步软件应用。最近关于“FDA认可”变异数据库的指导进一步支持了这一结论，该指导承认了变异数据库的图书馆性质（U.S. Food and Drug Administration, 2018d）。该指导将“声明”定义为“基于当前知识对特定变异的基因型‐表型关联（或缺乏关联）所作的知情评估”，并补充说明，“要获得FDA认可，变异数据库不应包含任何有关临床治疗或诊断的建议。然而，若声明指出某一变异作为可操作突变具有临床显著性，则该声明可存在于FDA认可的遗传变异数据库中。”不出所料，遗传数据共享工具的开发者似乎挑战或拒绝其工具执行“解释”功能的观点；相反，他们将其工具描述为连接科学文献或注释数据库（如PubMed、ClinVar和SNPedia）的“桥梁”（Nelson & Fullerton, 2018）。因此，一些作者认为，“[i]如果健康信息的呈现旨在教育而非诊断或治疗[或预防],，则不会被监管为医疗器械——即使消费者使用这些信息进行自我诊断”（Spector‐Bagdady & Pike, 2014年）。

4.2 专家系统

图书馆功能例外涉及更广泛的专家或基于知识的系统例外，即“旨在确保在对人类健康产生任何影响之前进行合格的人为干预（例如，可利用临床判断和经验来检查和解释系统输出）”（美国食品药品监督管理局，1987年）。与此相关，《21世纪治愈法案》（治愈法案）在《食品药品和化妆品法案》中增加了第520(o)(1)(E)条，将某些临床决策支持软件功能排除在医疗器械定义之外。根据法定豁免所需的条件之一，特定软件必须旨在使医疗专业人员能够独立审查软件所做出的临床建议依据（治愈法案，第520(o)(1)(E)(iii)条）。随后，美国食品药品监督管理局发布了2017c年草案指南，其中明确指出：“[i]n order for the software function to be[exempted], the intended user should be able to reach the same recommendation on his or her own without rely‐ing primarily on the software function”（美国食品药品监督管理局，2017c）。然而，随着日益复杂且难以理解的算法的发展，这一例外的有效性正在被“削弱”，因为评审者无法有意义地质疑结果（森杰和奥利里，2018年）。一些观察人士质疑，《治愈法案》中将专家系统排除在美国食品药品监督管理局监管之外的标准，是否适用于机器学习软件并具备可行性。监管机构能否轻易判断“软件是否以医师可以理解和批判的方式解释其建议？”或者“制造商是否预期其软件做到这一点？”（埃文斯与奥索里奥，2018）。这反过来引发了人们对软件标签可能被软件开发者操纵的担忧，例如通过要求医生监督，从而削弱患者安全并将责任风险转移给医师（埃文斯与奥索里奥，2018）。

4.3 健康设备

用于一般目的或旨在用于生活方式和健康目的的软件通常在所审查的司法管辖区中未受到积极监管，即使在医疗保健环境中使用也是如此（参见例如，EU MDR Recital 19）。例如，在美国，如果相关软件“旨在供个人记录、登记、追踪、评估或就保持或维持[…]健康和 wellness 做出决策或行为建议”，则该软件不受FDA管辖，因为它属于《治愈法案》第3060条下新设立的例外情形之一（U.S. Food and Drug Administration, 2017a）。有趣的是，甚至在《治愈法案》修订之前，美国食品药品监督管理局已对此类产品行使执法自由裁量权（U.S. Food and Drug Administration, 2015）。因此，《治愈法案》实际上将美国食品药品监督管理局既有的政策固化为具有约束力的法律。同样，在欧盟，“健康”或“生活方式”类软件不属于医疗器械/体外诊断医疗器械（EU MDR Recital 19 and IVDR Recital 17）。

有趣的是，美国最近的发展使美国食品药品监督管理局（FDA）与欧盟的法定豁免趋于一致。过去，美国与欧洲法规的一个关键区别在于，美国是基于自由裁量权的（即美国食品药品监督管理局保留对移动医疗应用的管辖权，但选择不行使该权力），而在欧洲，该移动应用根本不会被视为医疗器械/体外诊断试剂，因此可能不受欧盟医疗器械法规/体外诊断医疗器械法规的管辖（分别参见第19条和第17条说明）。在严格的医疗器械或体外诊断器械监管范围之外，欧盟已通过移动健康评估指南工作组报告探讨了更广泛的健康类应用监管。尽管该工作组尚未达成共识，但已提出一项更为普遍的建议，即通过一项新法规（欧洲委员会，2018年）来统一卫生技术评估。

4.4 实验室自研检测/医疗机构豁免

开发者还应注意实验室自研检测（LDT）的监管框架，或在欧盟更常被称为医疗机构豁免（HIE）。广义上定义，LDT是一种“在单一实验室内部设计、制造和使用”的体外诊断器械（美国食品药品监督管理局，2018b）。简而言之，LDT传统上一直未受到监管，且通过各种监管机制得以豁免。在美国，这种豁免是自由裁量且非法定的（美国食品药品监督管理局，2018b）。在欧盟，该豁免则是法定的（见欧盟体外诊断医疗器械法规和欧盟医疗器械法规中的第5条第5款）。在加拿大，LDT的监管则远未明确，甚至被视为一种漏洞（克利福德、达拉、米勒和卢梭，2017年）。因此，在实际操作中，作为LDT的变异数据库软件将处于与非医疗器械数据库类似的情况。尽管如此，公共变异数据库软件开发者在确定其医疗器械是否符合LDT/HIE豁免条件时，仍应保持警惕。基于以下观察。首先，大多数公开可用的软件将因其“公开”可用性而不符合LDT的资格。其次，美国食品药品监督管理局正逐步收紧LDT豁免的范围，以加强监管（美国食品药品监督管理局，2017年b，2017年d）。这部分是由于LDT的复杂化，也因为LDT被用于检测高风险病症。

4.5 通用输出与患者特异性输出

监管机构已表示有意对提供用户特定健康信息（例如疾病风险）和建议的应用程序进行监管（Gutierrez，2010；美国食品药品管理局，2015年）。因此，通常而言，旨在提供“一般性建议”或面向“群体”的应用程序不太可能被视为诊断医疗器械。基因组通信和解释软件的开发者在某些情况下可能能够利用这些例外，但他们面临着重大不确定性，特别是随着基因组学和软件工具变得越来越复杂，以及软件在全球范围内分发时。

5 风险分类和监管要求

特定司法管辖区适用于医疗器械/体外诊断试剂的法规或管控措施取决于该器械的风险分类（表2）。

表2 医疗器械和体外诊断医疗器械的风险分类

FDA
I类（低风险）	大多数被免除 510(k) 上市前通知 绷带
II类（中等风险）	大多数需要提交上市前通知510(k) 外科口罩
III类（高风险）	上市前审批 需要 植入式神经肌肉刺激器；基于NGS的检测用于种系疾病

欧盟医疗器械法规
I类（低风险）	自我评估 手术钳
IIa类（中）	安全套
IIb类（中高）	需经“公告机构”批准
III类（高风险）	需经“公告机构”批准

欧盟体外诊断医疗器械法规
A类（低风险）	自我评估 特定产品，例如用于一般实验室用途（规则5）
B类（中等风险）	默认类别（规则6）
C类（中高风险对个人/公众健康）	人类基因检测(规则3)
D类（对个人/公共健康的高风险）	例如，检测用于输血的可传播病原体或具有危及生命潜力的疾病（规则1） 特定血型检测（例如，ABO）（规则2） 需要“公告机构”批准

Health Canada
I类	无需医疗器械许可证要求 实验室设备和通用诊断试剂
II类	检测传染病的体外诊断医疗器械不易传播的制剂传播于人口
III类	体外诊断医疗器械，其错误结果会使患者处于危及生命的情况
IV类	用于诊断危及生命的疾病 -需要医疗器械许可证 -体外诊断医疗器械必须符合质量管理体系要求 -还必须遵守加拿大医疗设备法规

在软件开发和分发之前明确类别非常重要。监管要求包括一般控制、标签、上市前控制（通知或批准）、通用安全和性能要求以及上市后监管。在欧盟，符合监管要求的医疗器械将贴有CE标志（“Confirmité Européenne”）。一般控制是最宽松的监管层级，通常仅适用于最低风险类别的医疗器械（IMDRF SaMD工作组，2013年）。然而，即使是一般控制也可能相当繁重。通常情况下，它们涉及标签、掺假、错误标识、企业注册、器械列名、上市前通知、禁用器械、通知以及维修、更换和退款、记录和报告、受限器械以及良好生产规范。除一般控制外，监管机构还可对中高风险器械实施特殊控制，例如上市前批准和上市后监管。根据美国食品药品监督管理局（FDA）的规定，上市前批准“基于提供合理保证的科学证据，证明该器械在其预期用途或用途上是安全有效的”（美国联邦法规，2017年）。在欧洲，上市前符合性评估通常由公告机构负责（欧盟医疗器械法规，欧盟体外诊断医疗器械法规，附件七）。从实际角度来看，基因组软件开发者的关键在于确定其软件是否属于医疗器械或体外诊断器械，以及在软件发布的各个司法管辖区中可能被归入何种风险类别。

监管框架通常默认采用基于风险的方法进行监管。独立软件如果符合医疗器械/体外诊断试剂的定义，通常属于较低的风险类别（除非错误可能导致即刻危险）（奎因，2017年）。一般来说，器械是用于临床环境还是供公众使用（例如自我检测），可能会影响其风险分类，尤其是在缺乏经验的非专业人士使用该应用程序时风险更高的情况下（IMDRF SaMD工作组，2014年）。IMDRF基于风险的方法已定义了两个通用标准来确定软件的风险等级（IMDRF SaMD工作组，2014年）。第一个因素是软件所提供的信息对医疗决策的重要性。如果软件输出用于治疗或诊断情境中以支持立即或短期行动，则属于高风险。如果输出用于指导临床管理，仅辅助治疗或诊断，则软件被视为中等风险。低风险软件不会触发立即行动，仅用于提供治疗或诊断选项信息，或帮助汇总相关信息。第二个因素是医疗状况或病情状态。在危急情况下，及时行动对于避免死亡、残疾或严重健康恶化至关重要。在严重情况下，及时干预对于缓解长期不可逆的健康后果非常重要。在非严重情况下，及时诊断或治疗虽重要，但对于缓解长期不可逆后果并非关键。有关这些因素的更多细节见框图1。按风险分类的软件示例见框图2。

必须注意到与默认的基于风险的方法存在的一些显著区别。首先，美国食品药品监督管理局（FDA）未来对患者决策支持软件的处理方式可能与国际医疗器械监管机构论坛（IMDRF）的基于风险的框架相冲突。具体而言，在解释《治愈法案》（Cures Act）中关于临床决策支持软件的法定豁免时，美国食品药品监督管理局（FDA）已实施了一项非法定的政策豁免，适用于患者决策支持软件（美国食品药品监督管理局，2017c）。尽管该政策豁免与临床决策支持软件的法定豁免类似，但它并未明确以风险为基础。相反，《临床决策支持指南》建议，如果软件未能为其推荐提供充分依据，则无论其风险如何都将受到监管。利益相关方对此表示担忧也就不足为奇了。例如，美国医学信息学协会强调了缺乏对“不同患者群体在健康素养方面的差异性”的讨论（美国医学信息学协会，2018）。风险评估还可能受到法定或自由裁量的遗传例外主义的影响，这种观点认为遗传数据比其他健康数据更具特殊性（即风险更高）。例如，欧盟体外诊断医疗器械法规（IVDR）采取了一种确定性方法来分类遗传性体外诊断器械的风险，将所有遗传检测统一划入相同的中高风险类别，而不论其是否具有预测性或诊断性（欧盟IVDR，附件VIII）。此分类要求在遗传性体外诊断试剂获得CE标志并上市前，必须提供“关于性能和有效性的全面临床证据要求”（霍尔等人，2018年）。这可能导致对基因组软件的削足适履式监管：若其符合体外诊断医疗器械的定义，则受到严格监管；否则便完全不受监管。在加拿大，医疗器械/体外诊断医疗器械的风险分类是基于规则的，主要关注器械的预期用途。尽管加拿大卫生部目前正在制定针对作为医疗器械的软件的草案指南（加拿大卫生部，2018年），但目前的做法似乎很明确：器械所传递信息的重要性次于其预期用途（加拿大卫生部，2015年，2016年）。无论如何，这种在不同司法管辖区之间日益增加的监管差异，或许表明有必要进一步推动国际医疗器械监管机构论坛（IMDRF）的协调统一。

6 风险管理策略

基因组软件开发者负有伦理和监管职责，以降低其软件输出引发有害医疗决策的风险。这些职责包括确保软件应用的适当用途和局限性得到清晰、透明的描述。这符合对变异数据库的一般期望，即以“真实且不误导的语言，清晰易懂地整理和共享基因组数据”（美国食品药品监督管理局，2018d）。应遵循一般的软件设计、开发和文档实践，并根据软件的目的及可合理预见的使用情况进行调整（IMDRF SaMD工作组，2014年）。还可能需要考虑软件变更的实施方式，这取决于对软件控制版本和连续实施的能力。由于软件开发通常是一个迭代过程，因此应妥善保存产品性能、验证以及质量保证的充分记录。上市后监管这一通用监管概念也适用于软件。一个上市后监管系统的例子是英国药品和医疗产品监管局的黄卡计划，用于监测药物不良反应、医疗器械不良事件和假冒医疗器械。类似地，开发者应采取措施收集用户反馈，以更好地理解可能影响软件最终使用方式的人因因素。“毕竟，即使计算机变得越来越复杂，人机界面始终存在挑战，在此处人类与机器之间意外的‘摩擦’可能迅速削弱潜在益处”（森杰和奥利里，2018年）。在软件可能部署的各种平台上实现直观的用户设计，也有助于确保软件被正确使用。基于适当的“标签”概念，应对软件的使用条款进行审慎考虑。这些条款可包含关于算法或基础基因组数据质量局限性的明确信息，有助于“用户质疑[s]oftware输出的有效性，避免做出错误或不良决策”（IMDRF SaMD工作组，2014年）。确保数据的可用性、完整性和保密性的安全措施也是一个重要考虑因素，特别是当软件摄入将用户数据作为输入。数据保护法以及与个人数据相关的保密义务也可能适用。

令人鼓舞的是，无论是否涉及监管适用，开发者都有强烈的动机去建立风险管理实践。除了其他激励措施外，负责任地开发和传播软件可能会降低软件引起监管机构或立法者关注的可能性，或减轻过渡到受监管状态的负担。事实上，对负责任开发者实行更简化监管的前景可能不再只是一个海市蜃楼。美国食品药品监督管理局已启动数字健康软件预先认证（预认证）试点计划。该预认证计划旨在为那些已展现出强大质量文化和组织卓越性，并承诺在其产品进入美国市场后持续监测其实际表现的制造商，提供更加“简化和高效的基于软件的设备监管监督”（美国食品药品监督管理局，2018）。关键的是，在该计划下，美国食品药品监督管理局的关注重点主要是软件开发者，而非具体产品。事实上，在完成预认证试点计划后，欧洲可能很快也会推出自己的预先认证类似机制。毫无疑问，更简化监管流程的前景可能会激励软件开发者培育负责任和响应式开发的内部文化。

7 结论

确定医疗器械/体外诊断试剂法规是否已适用于或应适用于基因组软件工具并非易事。随着立法者和监管机构努力跟上医疗健康领域“应用化”的步伐，在促进创新设备开发的同时保护患者免受伤害，相关法规正处于不断变化之中。应用化推动了巨大的创新，部分原因在于它使设备的“制造”民主化——不再局限于资源充足的公司，而是扩展到小规模开发者；同时也使设备的选择和使用民主化——不再局限于医疗机构和专业人士，而是扩展到患者和普通用户（奎因，2017年）。此外，它还从根本上改变了设备风险的性质和复杂性，给监管机构带来了严峻的概念性和实践性挑战。基因组学的数据洪流亟需软件中介，但基因组复杂性和不熟悉性可能意味着此类工具将面临特别的监管审查。

软件作为医疗器械这一问题的核心，在于一方面要获取用于处理遗传信息的创新工具，另一方面则需防止公众过度暴露于风险之中，两者之间存在政策上的张力。这属于关于基因组知识获取及其质量更广泛讨论的一部分。此前我们曾指出，尽管公共变异数据库的医学重要性日益增加，但它们仍不太可能因此对患者承担有关数据质量和及时性的法律义务。这些义务目前主要仍由医师承担，在某些情况下也包括实验室（索罗古德、库克‐迪根和诺珀斯，2017年）。除了共享数据之外，共享基因组软件可能会通过在数据库与用户之间建立新型法律关系而改变这一局面。无论如何，许多变异数据库都积极致力于遵守curated和管理标准，例如最近发布的那些标准。由美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration, 2018d）发布。符合要求的数据库可获得美国食品药品监督管理局的认可，意味着其数据可用于测序检测监管申报中的证据。尽管本文重点讨论了软件的医疗器械/体外诊断试剂法规问题，但更广泛的法律问题——例如，谁应对医疗保健中使用的基因组数据的质量和时效性负责（Stevens, Senner, & Marchant, 2017）——仍值得进一步探讨。