15、暴露建模与靶器官浓度研究

暴露建模与靶器官浓度研究

1. 引言

药代动力学/毒代动力学领域主要研究药物和毒物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。在制定合适的给药方案以达到治疗效果时，非生理基础的隔室药代动力学模型能有效模拟药物在体内的血浆浓度。而毒理学和风险评估的需求有所不同，因为需要将动物实验的数据和结果外推至人类。为此，已经针对大量外源性物质开发了基于生理的药代动力学或毒代动力学（PBPK）模型，用于从外部暴露预测靶组织浓度，通过修改目标物种的解剖和生理参数实现不同条件间的外推，如物种间、高低暴露浓度间以及不同暴露途径间的外推。

2. 基于生理的药代动力学模型

PBPK 模型借鉴了化学反应器理论和连续搅拌釜式反应器的概念，试图模拟外源性物质在体内的处置过程，包括吸收、分布、代谢和排泄（ADME）。近二十年来，已经为多种物质开发了 PBPK 模型，如药物、单个外源性物质以及混合物。器官和组织在隔室意义上的表示是一种高度理想化的表示，可以进行修改以包含更多细节。不过，目前制定 PBPK 模型（即确定隔室的数量和类型）尚无标准化的生物学规则，主要依赖于专家基于已知作用位点、物理化学动力学和曲线拟合的意见。

以下是一个基于生理的毒代动力学模型的结构和方程，可用于模拟母体化合物及其代谢物的浓度：
- 肺隔室：
[
\frac{dC_{lu,i}}{dt}V_{lu} = F_{alv}(C_{inh,i} - C_{alv,i}) - R_{lu,i,j}
]
- 肾脏隔室：
[
\frac{dC_{kid,i}}{dt}V_{kid} = F_{kid}(C_{art,i} - C_{kid,i}) - k_{ur,