12、药物研发中的药代动力学建模与模拟

药物研发中的药代动力学建模与模拟

1. 结构模型

结构模型描述了典型个体的药代动力学（PK）和药效动力学（PD）变量之间的关系，它可以用代数函数或微分方程来表示。

例如，对于静脉推注给药的简单单室 PK 模型，可用以下代数函数描述：
[C(t) = \frac{Dose}{V} \times e^{-\frac{CL}{V} \times t}]
其中，(C(t)) 是时间 (t) 时的全身浓度，(Dose) 是剂量，(CL) 是清除率，(V) 是中央室分布容积。这些参数定义了 (C(t)) 与时间的关系。此外，该单室 PK 模型也可以写成微分方程。

与代数函数明确表述因变量（如全身浓度）和自变量（如时间）之间的关系不同，微分方程描述变量的变化率，例如浓度随时间的变化率。许多复杂的药代动力学系统无法用代数函数表示，而是由一组典型参数估计（即固定效应）的微分方程组成，用于量化隔室之间的物质转移。

确定合适的结构模型是群体模型开发的第一步，通常通过探索性分析来确定结构模型的关键特征，具体如下：
- 药代动力学方面 ：
- 是否存在吸收滞后时间？
- 吸收是遵循一级、零级过程，还是两者的某种组合？
- 有多少个明显的分布/消除阶段？
- 相对于剂量和/或时间，在吸收或消除阶段是否存在线性或非线性 PK 过程？
- 药效动力学方面 ：
- 药物暴露与反应之间是否存在时间延迟？
- 数据是否遵循线性或非线性 PK/PD 关系？
- 是否存在内源性基线成分？
- 是否存在随时间的