15、暴露建模与靶器官浓度预测

暴露建模与靶器官浓度预测

1. 药代动力学与毒代动力学简介

药代动力学/毒代动力学主要研究药物和毒物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。在制定达到治疗效果的适当给药方案时，非生理基础的隔室药代动力学模型可有效模拟体内药物的血浆浓度。而毒理学和风险评估的需求略有不同，因为需要将动物研究的数据和结果外推至人类。

生理药代动力学或毒代动力学（PBPK）模型已被广泛应用于多种外源性物质的研究，用于从外部暴露预测靶组织浓度，通过修改感兴趣物种的解剖和生理参数，实现不同条件之间的外推，如物种间、高低暴露浓度之间以及不同暴露途径之间的外推。

1.1 生理药代动力学模型

PBPK模型借鉴了化学反应器理论和连续搅拌釜式反应器的概念，试图模拟外源性物质在体内的处置过程，包括吸收、分布、代谢和排泄（ADME）。在过去二十年中，PBPK模型已被应用于药物化合物、单个外源性物质以及混合物的研究。

器官和组织的隔室表示是一种高度理想化的表示方法，可以进行修改以包含更多细节。例如，鼻腔通道和肝脏的模型就展示了这种可修改性。然而，目前制定PBPK模型（即确定隔室的数量和类型）除了依赖个别专家基于已知作用位点、物理化学动力学和曲线拟合的意见外，还没有标准化的生物学“规则”。

1.2 模型公式化

PBPK模型旨在表示体内对毒物处置有影响的器官和组织，是外源性物质在体内摄取、分布、储存和消除的数学表示。为了创建基于每个器官或组织组质量平衡表达式的一组易于处理的方程，对器官和组织中的生理过程进行了简化假设。

从血液浓度确定组织浓度可分为两种情况：灌注限制或扩散限制。在灌注或血流限制的情况下，化学物质在血流中向组织