18、大脑网络与连接性的遗传学研究

大脑网络与连接性的遗传学研究

1. 早期成像遗传学研究

早期的成像遗传学研究主要聚焦于评估一个或几个候选基因中的常见变异，以及它们对从MRI、扩散MRI或功能性MRI得出的大脑指标的影响。研究对象通常少于一千人。然而，这些研究在重复验证时遇到了问题，特定候选单核苷酸多态性（SNP）与大脑MRI测量之间的关联在独立样本测试中往往无法重复，这表明许多结果可能是虚假的，或者无法推广到研究队列之外。

造成这种情况的原因可能是候选基因和大脑测量指标数量众多，导致了“α膨胀”或“赢家诅咒”，即最初成功的研究在未来的独立数据中无法重复。精神病遗传学领域在候选基因与精神分裂症关联的研究中也经历了类似的“复制危机”。为了解决这些问题，成像遗传学和精神病遗传学领域都转向了更大规模、更严谨且更有统计学效力的研究，以无偏的方式搜索整个基因组或所有常见变异。

由于在超过一百万个基因位点搜索与大脑指标的关联时需要进行多重比较校正，该领域设定了一个显著水平，即0.05除以有效统计测试的数量。因此，大多数报告基因与大脑测量指标关联的有统计学效力的研究，除了载脂蛋白E（APOE）可能是个例外，往往会分析超过一千名受试者，有时甚至达到20,000 - 40,000人。

2. 全基因组搜索与提高统计效力

Smith和Nichols指出，在少于一千人的研究中，检测占任何大脑测量指标方差不到1%的基因变异（或任何其他因素）的能力非常有限，而大多数SNP效应都在这个范围内，即使它们共同占某一特征方差的三分之一以上。

大型成像联盟，如ENIGMA和CHARGE，开始发现影响皮层下大脑体积的常见基因变异，其显著水平低于P = 10⁻¹²。这意味着可以在一百万个以上