急性缺血性卒中血管内治疗进展

血管内中风治疗和设备的发展

急性缺血性卒中概述

急性缺血性卒中（AIS）占所有卒中的87%，由脑动脉闭塞引起，导致远端脑组织血流减少或中断。当脑血流下降至临界阈值以下时，神经元失去传递电信号的能力，神经功能缺损立即显现。然而，在症状出现后的数小时内，部分缺血性脑组织仍保持存活状态，若能在适当的时间窗内恢复血流，该部分脑组织可被挽救。再灌注实现得越快，长期患者预后越好。

重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）

重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）是美国食品药品监督管理局（US FDA）批准的首个专门用于治疗急性缺血性卒中（AIS）的疗法。1995年，国家神经疾病和中风研究所rtPA卒中研究小组试验表明，在症状发作后3小时内接受静脉注射rtPA治疗的患者，在90天临床随访时至少有30%的可能性达到轻微或无残疾的程度。2008年欧洲协作性急性卒中研究III发表后，静脉注射rtPA的治疗时间窗延长至4.5小时，适用于部分患者。但由于治疗延误以及近期手术、凝血功能障碍或既往颅内出血等禁忌证，rtPA仅能用于2%至6%的急性缺血性卒中患者。此外，当存在大血管闭塞时，静脉注射rtPA在恢复血流方面的效果最差。仅有10%的颈内动脉（ICA）闭塞和30%的近端大脑中动脉（MCA）闭塞在使用rtPA后实现再通。

动脉内溶栓

将溶栓药物通过导管直接注入闭塞的脑动脉，可使到达血栓的药物浓度最大化，并理论上最小化全身性出血并发症。急性脑栓塞中Pro‐lyse II试验是一项随机III期临床试验，共纳入180例在卒中发作6小时内出现大脑中动脉闭塞的患者，接受静脉肝素治疗，同时联合或不联合动脉内溶栓剂前尿激酶（Pro‐lyse；美国伊利诺伊州雅培公园雅培实验室）。接受动脉内溶栓治疗的患者TIMI 2或3级血管再通率更高，为66%（71/108），而对照组为18%（9/50）；P < .001。尽管动脉内溶栓治疗组的症状性颅内出血发生率也较高，为10%（11/108），而对照组为2%（1/54）；P = .06，总体组在90天临床随访时的功能独立性率更高，为40%（48/121）vs. 25%（15/59）；P = 0.04。

机械取栓

Merci取栓器

2004年8月，Merci取栓器（史赛克公司，美国密歇根州卡拉马祖）成为首个获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗急性缺血性卒中的机械取栓装置。该系统还包括一根2.4F微导管（14X 或 18L）和一根8或9F带球囊尖端的引导导管。第一代X系列取栓装置由五圈锥形螺旋环的镍钛合金丝构成。第二代L系列具有与输送微导丝呈直角排列的非锥形螺旋环，以及用于促进血栓捕获的拱形纤维。第三代V系列取栓装置由七个远端更硬的非锥形螺旋环组成，有助于血栓解脱，并带有突出纤维（ ）。

取栓通过以下步骤进行：首先将未充气的带球囊引导导管置于前循环闭塞的颈内动脉近端或后循环闭塞的锁骨下动脉近端。微导管通过引导导管送入，沿微导丝导航至Willis环，并将其尖端置于血栓远端。然后将Merci取栓器与微导丝交换，并推进至微导管尖端。撤回微导管以释放取栓器的远端环，这些环由于镍钛合金的形状记忆而重新成形。部分释放的取栓器和微导管作为一个整体被撤回进入血栓内，然后逆时针方向旋转取栓器以收紧螺旋环。进一步沿输送导丝撤回微导管，以释放剩余螺旋环。随后充气引导导管的球囊以阻断顺行血流，防止在持续泵吸或手动抽吸下将取栓器和微导管撤回引导导管时发生血栓碎片的远端栓塞。

Merci取栓器基于脑缺血机械取栓试验（MERCI试验）的结果获得美国食品药品监督管理局批准用于脑动脉再通。在这项前瞻性、多中心、非随机试验中，141名大血管在卒中发病后8小时内，对不符合静脉注射rtPA条件的大血管闭塞患者使用X系列取栓器进行治疗。在中位手术时间为1小时14分钟的情况下，48%（68/141）的患者实现了成功再通，且无临床相关并发症。在随后的MultiMERCI试验中，使用了X系列和L5取栓器，总体再通率为57%（75/131），当联合使用动脉内溶栓作为辅助治疗时，再通率达到70%（91/131）。该试验还包括48名（29%；48/164）在静脉注射rtPA后仍存在持续大血管闭塞的患者，其症状性颅内出血发生率与队列其余部分相当，为10%（5/48）vs. 9.5%（11/116）；P = 0.27。

尽管早期结果令人鼓舞，但随后的随机试验显示，与对照组相比，血管内治疗后的90天临床结局并无差异。这些试验失败的原因包括多个因素，其中之一是使用Merci取栓器实现血管内再通的比例不足。例如，在使用取栓术进行卒中血栓机械性取回与再通研究中，仅有27%（17/64）的患者实现了TICI 2b或3级再灌注。同样，在IMS III试验中，颈内动脉闭塞患者中仅有38%（51/135），近端大脑中动脉闭塞患者中仅有45%（29/65）实现了TICI 2b或3级再灌注。这些试验还存在患者选择不佳的问题，包括缺乏无创影像学检查来筛查大血管闭塞的存在。

Penumbra抽吸系统

Penumbra抽吸系统（美国加利福尼亚州阿拉米达）于2008年推出，包含一系列同轴抽吸导管，其外径范围为0.026至0.041英寸（约2.7F至4.1F）。抽吸导管通过引导导管置入，并沿微导管或微导丝同轴推进至闭塞血管。微导管或微导丝穿过血栓后，将抽吸导管推进至血栓近端。随后撤出微导丝和微导管，用手动大容量注射器或系统配套的抽吸泵施加抽吸力。在持续抽吸的同时，反复推进和回撤锥形微导丝（‘分离器’）以在导管尖端破碎血栓，并防止血栓碎片堵塞导管（ ）。原始系统还包括一个用于捕获残余血栓的圆柱形环状装置，但该组件未获得美国食品药品监督管理局批准。

Penumbra关键卒中试验是一项II期、前瞻性、单臂研究，共纳入125名在卒中发作8小时内接受治疗的大血管闭塞患者。Penumbra系统在82%（102/125）的患者中实现了TIMI 2或3级再灌注，手术并发症率为13%（16/125），术后症状性出血率为11%（14/125）。在90天随访时，该队列中有25%（31/125）的患者达到功能独立。基于这些结果，Penumbra系统获得了美国食品药品监督管理局的510(k)批准，证明其在安全性和有效性方面与Merci取栓器具有“实质性等效”。需要注意的是，所报告的Penumbra关键卒中试验中的再灌注率仅包括从引导导管释放再灌注导管的病例。若基于意向性治疗分析计算再灌注率，结果可能会更低，但此类数据未被报道。

该系统上市后的表现随后在POST试验中进行了评估，这是一项针对在七个国际中心治疗的157例连续患者的回顾性病例系列研究。与Pivotal试验相比，POST试验中的再灌注率略高[87% (136/157) vs. 82% (102/125)]，90天功能独立率也较高[41% (51/125) vs. 25% (31/125)]。

支架取栓器

Wingspan颅内支架（史赛克公司，美国密歇根州卡拉马祖）于2005年上市。尽管该产品仅经FDA批准用于治疗颅内动脉狭窄，“超说明书”应用于急性缺血性卒中患者在小型病例系列中实现了高达100%的再通率。然而，由于需要进行双联抗血小板治疗以防止支架置入血管的再闭塞，该策略并未被广泛采用。

2008年，有报告报道使用一种原本用于脑动脉瘤支架辅助弹簧圈栓塞的可回收支架来实现急性缺血性卒中大血管再通。这种“支架取栓器”技术的优势在于无需使用双重抗血小板治疗。该技术与Merci取栓器所用技术类似，不同之处在于自膨式镍钛合金支架在血栓内部释放。支架取栓器释放后，操作者通常等待约5分钟，使支架取栓器的支撑杆充分嵌入血栓中，随后在持续抽吸下将支架取栓器撤入已充气的球囊导管头端引导导管内。

Solitaire

Solitaire血流恢复（FR）装置（美敦力神经血管公司；美国加利福尼亚州尔湾，普利茅斯），最初设计用于作为脑动脉瘤栓塞的辅助手段进行临时使用，是首款上市的取栓支架。支架的纵向开槽设计形成两个重叠边缘，与血栓产生多个接触面。支架与血栓接触的远端部分长度范围为15至40毫米，外径为4或6毫米（ ）。该支架通过2.4F微导管输送。

2011年取栓意向Solitaire试验是一项随机平行对照研究，比较了Solitaire FR与Merci取栓装置在卒中发作后8小时内使用的安全性和有效性。该研究在对113例患者进行中期分析后提前终止，结果显示Solitaire FR装置在实现TIMI 2或3级再灌注且无症状性颅内出血方面具有压倒性优势[61% （34/56）对比24%（13/54）；P = .0001]，以及90天良好临床预后[58%（32/55）对比33%（16/48）；P = .017]。良好临床预后定义为治疗后改良Rankin量表（mRS） ≤ 2，治疗后mRS评分等于卒中前mRS评分，或治疗后美国国立卫生研究院卒中量表评分降低 ≥10分。此外，使用Solitaire FR装置治疗的患者在器械相关严重不良事件发生率方面虽未达到统计学显著性差异，但数值上更低：[9% （5/58）对比16%（9/55）；P = .26]，症状性颅内出血发生率为[2%（1/58）对比11%（6/55）；P = .057]。基于这些结果，美国食品药品监督管理局认定Solitaire FR装置与Merci取栓器基本等效，并授予其510(k)批准。

Solitaire FR装置实现的更高血管再通率是近期随机对照试验显示血管内卒中治疗有效的部分原因（表2）。例如，取栓意向Solitaire试验将196名大血管闭塞患者随机分为两组，分别接受静脉注射rtPA联合Solitaire FR装置血管内取栓术或单独静脉注射rtPA。研究发现，干预组在90天功能独立率方面显著更高[60%（59/98）vs. 35%（33/93），P < 0.001]且90天死亡率无显著差异[9% (9/98) 对比 12% (12/97)，P = .50]，或症状性颅内出血[0% (0/98) 对比 3% (3/97)，P = .12]。在此试验中，Solitaire FR 装置实现了 88%（73/83）的 TICI 2b 或 3 级再灌注率，从股动脉穿刺到初次支架释放的中位时间为 24 分钟（四分位间距，18–33 分钟）。

Mindframe Capture LP 系统（美敦力神经血管公司，美国加利福尼亚州普利茅斯、尔湾）是一种低轮廓支架取栓器，其设计类似于Solitaire，适用于较小的颅内血管。该装置有3 mm或4 mm两种直径，长度为20 mm或30 mm。在一项包含16例患者的病例系列中，该装置实现了56%（9/16）的TICI 2b 或 3 级再灌注率。

Trevo

Trevo ProVue 取栓装置（史赛克公司，美国密歇根州卡拉马祖）在Solitaire FR装置上市五个月后投入商业使用，主要用于取栓。该装置为 4 × 40 mm，具有20 mm的取栓段，两端分别为6 mm的近端和10 mm的远端锥形段，以实现稳定释放和重新回套。装置远端4 mm为柔性导丝样尖端，设计用于避开血管壁，并可在透视下清晰可见（ ）。与传统血管支架不同，Trevo装置的支撑杆呈垂直取向，以便在扩张最初1.5 mm时施加更大的径向力，从而最大程度地穿透血栓。

Trevo支架取栓器基于Trevo 2试验的结果获得了FDA 510(k) 批准，该试验将来自27个机构的178名患者随机分配至使用Trevo ProVue或Merci取栓器进行大血管血栓取栓。Trevo组实现TICI 2或3级再灌注的比例更高，为[86%（76/88）vs. 60%（54/90）；P < .0001]，且血管穿孔发生率更低，为[1.1%（1/88）vs. 10%（9/90）；P = .0182]。在90天临床随访时，Trevo组的功能独立比例更高，为[40%（34/85）vs. 22%（19/87）；P = .0168]。

新一代Trevo取栓支架XP系列具有更短的头端，并提供多种长度和直径规格，包括可用于更远端脑动脉的更小的型号。在最近的一项病例系列中，8名患者共10处远端脑动脉闭塞使用了 3 ×20毫米Trevo ProVue取栓支架进行治疗，75%（6/8）的病例实现了TICI 2b或3级再通率。

直接抽吸首次通过技术

Penumbra MAX系列

2012年，Penumbra（美国加利福尼亚州阿拉米达）推出了MAX系列再灌注导管，该导管具有更大的远端和近端内腔，以增强抽吸力，并采用线圈加固的抗塌陷管壁，以及更多过渡点以实现向Willis环内的导航。其中最大的是5MAX再灌注导管，其外径为5F，远端内径为0.054’，近端内径为0.064’。2013年，更大的5MAX ACE导管上市，其外径为5.4F，远端内径为0.060’，近端内径为0.068’。Penumbra最新的再灌注导管是ACE 64，其外径为5.75F，远端内径为0.064’，近端内径为0.068’（ ）。

与原始Penumbra系统一样，再灌注导管通过引导导管送入并推进至血栓近端边缘。然后将再灌注导管连接至抽吸泵。当连接再灌注导管与抽吸泵的管路内无血流通过时，可确认导管与血栓接触。启动泵抽吸90秒，以将血栓吸入再灌注导管。若90秒后血流仍未恢复，则在手动抽吸引导导管的同时，将再灌注导管缓慢撤入引导导管中。通常应选用闭塞血管所能容纳的最大口径导管，因为抽吸力与管腔直径成正比。若抽吸失败，这些再灌注导管可与支架取栓器联合使用（“Solumbra”技术）。将5MAX或更大再灌注导管置于血栓近端边缘后，经其同轴输送支架取栓器进入血栓并释放。随后在持续抽吸条件下，将支架取栓器直接撤入再灌注导管内。

在一项纳入98名患者共100例大血管闭塞的多中心前瞻性系列研究中，单独使用再灌注导管实现了78% (78/100) 的TICI 2b或3级再灌注率，平均手术时间为31.6 ± 23.3分钟。在剩余22例中，抽吸失败后采用Solumbra技术，成功率为77% (17/22)，最终总体再通率95% (95/100)。40%的患者 (40/100) 在90天随访时获得良好临床预后。总体并发症发生率为2% (2/100)，原因是发生了两例与器械相关的动脉夹层。未发生症状性颅内出血。

最近的评估Penumbra系统在急性中风治疗中的试验因近期多项临床试验结果已证实血管内治疗的优势，缺乏均衡性而提前终止。对108例入组患者的分析显示，使用Penumbra系统治疗后90天功能独立率略高，但差异无统计学意义：[38%（19/50）vs. 30%（14/46）；P = 0.52]。仍需更多数据来证明单独使用Penumbra系统进行血栓抽吸与使用支架型取栓装置进行机械取栓术具有相当的疗效。

其他颅内支持导管

其他最近推出的用于颅内动脉血栓抽吸的大口径导管，可在使用或不使用支架取栓器的情况下应用，包括Navien A+（美敦力神经血管公司，美国加利福尼亚州尔湾）、Arc（美敦力神经血管公司，美国加利福尼亚州尔湾）和Catalyst（史赛克公司，美国密歇根州卡拉马祖）。这些导管的管壁采用线圈加固设计，在抽吸过程中保持管腔通畅性，同时具备足够的柔韧性以顺利导航至Willis环。

专家评论

多项随机对照试验明确表明，在选定的急性缺血性卒中患者中，使用支架型取栓装置的血管内治疗优于单独的药物治疗。这一结论的有效性和可推广性得到了加强，因为这些试验由不同地区的介入医师在世界不同地方开展，却显示出相似的结果。这些试验取得成功的原因之一在于，与早期阴性试验中使用的取栓器械相比，支架取栓器能在更短时间内实现更高的再灌注率。阳性试验还采用了无创影像技术来筛查大血管闭塞，作为实施血管内干预的标准。机械性血栓清除对大血管闭塞患者带来的益处最大，因此未要求存在大血管闭塞的试验可能稀释了血管内干预的治疗效果。血管内干预的其他选择标准应包括基线功能独立、影像学上显示存在可挽救的脑组织，以及预期能够在症状发作后合理的时间范围内实现再灌注。

五年展望

如今，血管内卒中治疗的有效性已得到证实，下一步是确定哪些技术最为有效。Solitaire FR装置是在临床试验中最常用的支架取栓器。然而，病例系列报道显示，使用Trevo ProVue取栓支架也能获得同样高的再通率。此外，近期的任何临床试验均未明确或报告所使用的抽吸和引导导管类型。需要将支架取栓过程中使用球囊导丝引导导管并进行手动抽吸的方法与使用颅内导管进行负压抽吸（例如‘Solumbra’技术）在再通率以及血栓碎片化后栓塞至未受影响的血管区域的风险进行比较。最后，尽管使用支架型取栓装置对较小的颅内动脉进行再灌注是可行的，但仍需更大规模的研究来确立其安全性和临床获益。

卒中发作后6小时内进行血管内再通的有效性已得到证实。然而，当大脑大动脉闭塞时，其他血管区域的小侧支动脉有时可维持远端脑组织超过6小时。旨在识别具有良好侧支循环患者的先进的无创成像技术在所有情况下使用都过于耗时，但可能有助于识别可延长6小时时间窗的患者。目前有两项临床试验正在招募患者以解决这一问题。

血管内治疗的出现将对卒中管理的其他方面产生影响。在过去的二十年中，已逐步建立起一个全国性网络，以快速、广泛地提供静脉注射rtPA治疗。现在必须投入资源，以改善患者的诊断、分诊，并将其转诊至能够高效、高质量实施血管内再通治疗的综合性卒中中心。

神经保护性急性缺血性卒中疗法的有效性也必须重新评估。在既往临床试验中未显示益处的神经保护药物，若通过血管内再通使药物能够到达受损的脑组织，则可能有效。同样，治疗性低温可能会延长血管内再通的时间窗。近期的急性脑缺血血管内再灌注与降温I期研究表明，低温联合再灌注治疗是安全的，目前一项多中心II期研究正在将患者随机分组，接受血管内再灌注联合低温治疗或常温治疗。

结论

在过去十年中，急性缺血性卒中血管内治疗已迅速从动脉内溶栓输注联合机械性血栓破坏发展为使用专用器械进行颅内取栓。随着医学管理和筛选策略的不断优化，新技术以及现有器械的迭代改进将持续并行发展，以优化急性缺血性卒中患者的临床结局。