33、酶抑制剂设计与紧密结合抑制剂研究

酶抑制剂设计与紧密结合抑制剂研究

1. 酶抑制剂设计概述

酶抑制剂的设计是一个不断发展的重要领域，旨在开发能够与酶结合并使其失活的分子。其设计方法主要有基于结构的设计和在缺乏酶结构信息下的设计。

1.1 基于结构的设计原理

通过确定起始和最终结构之间的结合自由能，可寻找能增强抑制剂与酶活性位点亲和力的结构扰动。同时，也可利用计算方法探测官能团的互补性，例如使用GRID程序搜索酶活性位点中可能与特定官能团探针发生强相互作用的区域。

1.2 设计实例：流感病毒唾液酸酶抑制剂

以von Itzstein等人的研究为例，他们从与各种唾液酸类似物结合的酶晶体结构入手，对酶与不饱和唾液酸类似物Neu5Ac2en的共晶体结构进行可视化检查，发现将底物的4 - 羟基替换为氨基可能有益。随后用质子化的伯胺基团作为探针进行GRID计算，确定了酶活性位点内的“热点”区域。
基于这些结果，合成了Neu5Ac2en的4 - 氨基和4 - 胍基衍生物，它们均为该酶的强效抑制剂，K₁值分别为50 nM和0.2 nM。酶与这些新抑制剂结合的晶体结构也证实了预测的抑制剂与酶的相互作用模式。

1.3 设计资源

有许多资源可用于获取更多关于抑制剂设计策略的信息，包括专门的书籍、现代药物化学教科书以及相关的主要期刊。

2. 可逆抑制剂与紧密结合抑制剂

2.1 可逆抑制剂

可逆抑制剂与酶结合和释放的速率相对于酶的周转速率较快，且其解离常数通常远大于酶的总浓度。在分析这类抑制剂与酶的相互作用时，可采用Henri - Michaelis - Menten类型