16、药物代谢建模与随机致癌模型解析

药物代谢建模与随机致癌模型解析

1. 药物代谢生理模型现状

在预测靶组织浓度时，生理模型是必要的，它能解释异生物质在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特征。过去25年里，针对不同异生物质的生理药代动力学（PBPK）模型不断发展，其隔室数量和详细程度各异。然而，目前这些模型的开发和构建更多地依赖专家意见以及对测量数据的拟合，而非基于先验的、生物学基础的正式规则。

体外动力学数据外推虽能预测体内呋喃的药代动力学，但如果在实验过程中未测量CYP2E1，像配体稳定化这样的现象可能会被忽视，进而导致模型外推用于风险评估时产生错误预测。这凸显了需要从米氏方程对异生物质代谢反应速率的描述转向更通用的公式，将参与催化生物转化反应的酶浓度纳入模型。

近期文献显示，在开发预测靶组织浓度的生理模型方面创新较少。对于化学混合物建模，Klein等人提出了基于反应网络建模的BioMOL软件系统，用于处理体内发生的所有生化反应。Liao等人描述了BioMOL对苯并[a]芘的应用，但该示例未预测器官特异性浓度。他们还提议在PBPK模型的“关键隔室”中纳入药效学，以开发“第二代PBPK/PD模型”。

2. PBPK模型的发展与挑战

PBPK模型在简单性和生物学真实性之间需要取得平衡。简单模型和反映生物学现实的模型都有其价值，非生理基础的隔室模型在临床药代动力学中已使用多年。随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学对分子水平过程的阐明，更好地描述这些过程（如发现控制酶诱导的蛋白质和途径）可纳入PBPK模型。此外，当前PBPK模型的系统边界围绕异生物质代谢过程，而实际上异生物质代谢与体内正常代谢功能相关，是否应将此知识纳入用于风险评估的PBPK模型值得探讨。

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