癌症发生的遗传模型与多阶段机制解析
癌症的发生是一个复杂的过程,涉及多个基因的改变和多个阶段的发展。本文将深入探讨三种癌症——结直肠癌、子宫内膜癌和小鼠皮肤癌的发生机制,揭示其中的遗传奥秘。
1. 结直肠癌的遗传模型
结直肠癌是研究最为深入的人类癌症遗传模型之一。Fearon和Vogelstein在1990年提出的模型,为结直肠癌发生过程中的基因改变提供了范例。
1.1 基因改变的阶段
结直肠癌通常从正常上皮细胞开始,经过中间腺瘤阶段,最终发展为恶性和转移性癌症。这一过程中涉及一系列原癌基因和肿瘤抑制基因的改变,主要包括:
- APC基因失活 :被认为是结直肠癌的起始事件。在约85%的病例中,APC基因发生突变。APC在Wnt信号通路中发挥作用,与β - 连环蛋白结合,使其降解并失活。当APC基因发生突变和截短后,无法结合和调节β - 连环蛋白,导致Wnt信号通路紊乱,进而激活c - myc基因。
- K - ras基因突变 :在50%的结直肠癌肿瘤和大于1cm的腺瘤中发现K - ras基因突变。携带ras基因突变的腺瘤比未突变的腺瘤更易进展。活性Ras可以磷酸化前半胱天冬酶 - 9,抑制细胞色素c诱导的凋亡。在小鼠中,致癌性Ras还可通过上调IKN4a - ARF位点的肿瘤抑制因子p19ARF和p16INK4a,导致细胞周期停滞。
- 染色体区域丢失 :
- 17p染色体丢失 :超过75%的结直肠癌肿瘤中,包含p53基因的17p染色体大部分丢失。p53基因产物的氨基