10、癌症发生的遗传模型及小鼠皮肤多阶段致癌模型解析

癌症发生的遗传模型及小鼠皮肤多阶段致癌模型解析

1. 结直肠癌的遗传模型

1.1 结直肠癌的发生过程

结直肠癌是研究较为深入的人类癌症发生的遗传模型之一。通常，正常上皮细胞向恶性和转移性细胞的转变，多数情况下会经过中间腺瘤阶段。一系列涉及癌基因和肿瘤抑制基因的遗传改变会相继发生。

1.2 关键基因的作用

• APC基因 ：结直肠癌的起始通常被认为是由腺瘤性息肉病 coli（APC）基因的失活引起的。在85%的病例中，APC基因发生突变。APC在Wnt信号通路中发挥作用，它是β - 连环蛋白的伙伴分子，正常情况下，β - 连环蛋白与APC结合后会被降解和失活。但突变和截短的APC产物无法结合和调节β - 连环蛋白，导致Wnt信号在APC突变细胞中紊乱。
• K - ras基因 ：K - ras基因突变在50%的结直肠癌肿瘤和大于1cm的腺瘤中被发现。携带ras基因突变的腺瘤比未突变的腺瘤更有可能进展。活性Ras可以磷酸化前半胱天冬酶 - 9，从而抑制细胞色素c诱导的凋亡。
• p53基因 ：超过75%的结直肠癌肿瘤中，包含p53基因的17p染色体的大部分会丢失。此外，剩余p53等位基因的p53基因产物中导致氨基酸替代的突变在结直肠癌中也很常见，使p53蛋白作为肿瘤抑制因子失效。
• DCC基因 ：染色体18q的等位基因丢失在结直肠癌中也较为常见，超过70%的癌和50%的晚期腺瘤会出现这种情况。18q包含DCC（结直肠癌缺失）基因，它编码