16、药物代谢建模与随机致癌模型解析

药物代谢建模与随机致癌模型解析

1. 药物代谢模型现状与挑战

在预测靶组织浓度时，生理模型的应用至关重要，它能解释异生物质在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性。过去25年，针对不同异生物质的生理药代动力学（PBPK）模型不断发展，但其构建更多依赖专家意见和数据拟合，而非基于生物学的先验规则。

1.1 体外动力学数据外推的局限性

体外动力学数据虽能预测体内呋喃的药代动力学，但如果在实验过程中未测量CYP2E1，像配体稳定化这样的现象可能被忽视，导致后续用于风险评估的模型外推出现错误预测。这凸显了需要从米氏方程对异生物质代谢反应速率的表述转向更通用的公式，将参与催化生物转化反应的酶浓度纳入模型。

1.2 生理模型发展的创新不足

近期文献显示，用于预测靶组织浓度的生理模型发展创新较少。例如，在化学混合物建模方面，Klein等人提出的BioMOL软件系统基于反应网络建模，可处理体内的生化反应，但Liao等人对苯并[a]芘的应用示例未预测器官特异性浓度。他们提议在PBPK模型的“关键隔室”中纳入药效学，以发展“第二代PBPK/PD模型”。

1.3 PBPK模型的平衡与挑战

PBPK模型在保持简单性和反映生物学现实之间需要平衡。非生理基础的隔室模型在临床药代动力学中已使用多年。随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学对分子水平过程的阐明，这些过程的更好表征（如控制酶诱导的蛋白质和途径的发现）可纳入PBPK模型。此外，当前PBPK模型的系统边界围绕异生物质代谢过程，而实际上异生物质代谢与体内正常代谢功能相关，是否将此知识纳入风险评估的PBPK模型值得探讨。

1.4 模型细节与外