医疗器械开发与商业化路径

第26章 医疗器械的发展与商业化

引言

医疗器械有多种形态、用途和复杂程度——从一次性使用后即丢弃的普通简单物品（例如压舌板），到使用几天的器械（如隐形眼镜），再到用于挽救生命且高度复杂的系统（如植入式心脏除颤器），后者通过手术植入，预期可伴随患者余生。由于医疗器械在复杂性、预期用途以及对患者造成的潜在风险方面差异极大，医疗器械行业成为全球监管最严格的领域之一。

大多数国家政府都制定了针对在其国内生产、使用或销售的医疗器械的法律法规。这些外部要求包括必须满足的特定质量体系（QS）、产品开发（PD）、生产以及监管机构（RA）审批规则，通常需在上市销售前完成，以确保医疗器械在其预期用途下的安全性和有效性。失败所带来的人身和财务成本极高，后果可能从产品上市延误到患者受伤甚至死亡不等。

本章主要在21 CFR 第1章H分章所规定的美国法律和监管框架下讨论医疗器械的发展[1]以及食品药品监督管理局（FDA）的执法。另可参考具体欧盟（EU）和加拿大要求被纳入以突出相关差异。本文旨在对质量体系（QS）、产品开发（PD）、生产制造和监管事务（RA）方面的考虑进行初步讨论，供创业者参考；并非对所有适用的美国法规进行全面综述。

所有医疗器械公司，无论是规模最大的强生公司或美敦力公司，还是最小的初创企业，都必须遵守适用的法规。尽管所有企业面临相同的外部要求，但它们所拥有的资源以及流程和系统的成熟程度并不相同。通常情况下，医疗器械创业者需要先建立程序基础，然后再构建“房屋”。虽然假定读者已具备一定的质量、产品设计、生产和监管术语知识，但本章旨在为进一步研究提供起点。它不是一本“操作手册”，也不会涵盖所有可能的考虑因素或场景。医疗器械开发是一门艺术——不存在单一的标准流程。然而，创业者必须应对一些共通的阶段和问题。文中引用了大量参考资料，读者可通过这些资料获取更多细节，以加深理解，推动成功的医疗器械开发。

在“引言”部分之后，本章其余内容按照医疗器械开发的通常和惯例阶段进行组织：规划、需求定义、设计与开发、验证与确认、设计转换和上市。

医疗器械定义

每当一种产品被贴上标签、推广或以符合《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第201(h)条所规定的法律定义的方式使用时，该产品将被美国食品药品监督管理局作为医疗器械进行监管，并需要上市前和上市后监管[2]:

器械是指：仪器、装置、用具、机器、工具、植入物、体外试剂或其他类似或相关的物品，包括组件或附件，且符合以下情况：

1. 被官方《国家药典》或《美国药典》或其任何增补本所收载的，

2. 拟用于人类或其他动物的疾病或其他病症的诊断，或用于疾病的治愈、缓解、治疗或预防，或

3. 旨在影响人体或其它动物的结构或任何功能，且其主要预期用途并非通过在人体或其它动物体内或体表的化学作用来实现其主要预期用途不是通过在人体或其他动物体内或体表的化学作用实现，且其实现主要预期用途不依赖于被代谢。术语“器械”不包括根据第520(o)条被排除的软件功能。

此定义非常广泛，也包括大多数体外诊断（IVD）产品。

行业趋势

全球范围内，医疗器械行业规模巨大，2017年销售额达到3790亿美元——创下新纪录——约占7.7万亿美元全球医疗保健经济的5%[3]。尽管近年来全球医疗保健经济的增长正在上升，但医疗器械行业的增长却有所放缓。从2008年至今，年度医疗收入增长率趋于4%，而2000年至2007年的平均年收入增长率为15%。伴随着收入增长的放缓，该行业在研发费用上的增长也大幅减少，从2002年的最高25%降至2017年的零增长[4]。一些行业观察人士将这种缓慢增长归因于战术性产品线收购和产品组合优化策略，而非主要新产品发布[5]。代表最新且最具创新性的器械的美国食品药品监督管理局首次上市前批准数量从2017年的46项下降至2018年[6]。

尽管如此，医疗器械领域是美国相对于世界其他地区具有显著竞争优势的先进技术领域。美国是全球最大的医疗器械市场，市场规模约为1560亿美元，占2017年全球医疗器械市场的约40%。根据商务部确定的关键产品类别，当年美国医疗器械出口额超过410亿美元。该行业创造了近200万个工作岗位，包括直接和间接就业。其中，医疗技术直接提供了50万以上的工作岗位。

医疗器械是少数对天使投资和风险投资（统称为“风险投资”）具有吸引力的经济领域之一。2018年，美国经济中的风险投资活动创下历史新高，风险投资者共完成8948笔交易，投资总额达1310亿美元。生命科学领域（包括制药、生物技术和医疗器械）共达成1308笔交易，投资金额为232亿美元。其中，针对医疗器械公司的投资达588项，总额为58.7亿美元，相比2017年增加了逾10亿美元，在交易数量和投资金额方面均延续了上升趋势[7]。这一水平的投资有助于激发充满活力的创业生态系统，超过80%的美国医疗器械公司员工人数少于50名，且许多公司（例如创业项目）几乎没有或完全没有销售收入[8]。

在规划阶段，创业者必须确定其拟议项目的资金筹措方式。风险融资以及补助金和合同是医疗器械创业项目最常见的融资方法。除了前述的宏观经济和投资趋势外，创业者还需了解以下三大主要趋势：

1. “仿制型”器械的终结 ——曾经，许多医疗器械创业者通过打造一种新型且改进的“产品”，即对另一家公司（通常是一家规模较大的市场现有企业）提供的产品进行渐进式改进，从而获得成功。通过在同一类别中提供更优的产品解决方案（例如，外形更小的新型改进型外科缝合器，更适合狭窄的解剖空间），创业者能够进入市场，找到客户，并占据可观的市场份额。如今，唯一能吸引客户关注的是更低的价格。提供一种其他方面渐进式改进的产品并不是创业者成功的策略，并且越来越难以获得融资。

2. 渠道就是一切 ——医疗器械的客户（例如医院和医疗服务提供者）正在迅速整合为综合医疗系统。医院之间相互并购并形成网络，而这些网络又通过垂直整合提供从初级保健到影像诊断和康复服务的全方位服务。医疗质量结果、降低成本和效率被高度重视。在某一网络内部使用的医疗器械采购决策趋于集中，以至于创业型初创企业若没有极具独特性的产品，便难以进入市场；该产品必须能够使网络以某种方式提供新的或差异化的服务，或节省大量资金。在这种环境下，创业者需要一个合作伙伴，而这个合作伙伴可能是一家大型成熟的医疗器械公司，其拥有对渠道的特定准入权。例如，美敦力公司在2016年投资了Mazor机器人公司，这是一家开发脊柱手术治疗规划和机器人系统的以色列小型公司。两家公司合作整合了多种脊柱手术技术，通过美敦力公司更广泛的业务布局扩展了Mazor技术的市场覆盖范围。最终，美敦力公司以17亿美元收购了这家小型公司2018[9]。

3. 对数字信息和转型的重视 ——鉴于宏观趋势以及先进软件与数据通信的融合，人们越来越重视数据驱动设备，这些器械能够测量并报告患者的相关情况，以改善治疗效果，并为医疗服务提供者创造新的收入机会。例如，飞利浦的“互联护理解决方案”是一种智能医疗服务，可收集患者数据（通常与慢性疾病相关），并通过将患者数据与医院连接，使医疗服务提供者能够监控患者并提供全天候解决方案[10]。

医疗器械开发的主要里程碑

医疗器械发展史中有许多新产品的技术和方法，极大地改善并延长了无数患者的生命。表26.1列出了医疗器械开发的一些主要里程碑。这些发明的意义应为医疗器械创业者提供充分的动力，并鼓励他们坚定地走好自己选择的道路。

Year	发明者	事件	意义
1958	Forrest M. 伯德，亨利·L Pohndorf	伯德通用医疗呼吸机用于急慢性心肺护理引入	首个高可靠性、低成本、大规模生产的医疗世界上最早的呼吸机
1953	John Gibbon	首次使用心肺机	使先前被认为风险太高
1957	厄尔·巴肯	体外起搏器开发	巴肯创立了美敦力公司，开发了首个外部, 电池供电可穿戴人工心脏起搏器
1960	Wilson 格雷特巴奇	首个人类可植入起搏器	开启了心脏节律管理的新时代，拯救了无数生命。他最初的起搏器专利导致了首台可植入式心脏起搏器，从而推动了心脏患者与健康人群相当的存活率相似的年龄
1960	保罗·寺崎, 丹尼斯·阿考伊	器官移植组织分型	他发明了一种组织分型检测，该检测成为匹配潜在肾脏、心脏、肝脏、胰腺、肺和骨髓供体和受体的国际标准
1969	托马斯 福加蒂	球囊取栓术专利获批导管	福加蒂的导管彻底改变了血管外科；它至今仍是最广泛使用的血栓清除技术以及促进了其他微创手术的进步，包括血管成形术
1956	阿尔弗雷德·H·弗里, 海伦·M·弗里	浸入式读取测试的发展，Clinistix，用于检测尿液中的葡萄糖	通过革命性的尿液分析和先进的糖尿病检测首个血糖一分钟检测，推动了糖尿病患者自我测试的概念
1957	威廉·P. Murphy	医疗发展公司（柯迪斯医疗的前身）成立	率先将工程学应用于医学。他的许多成功的医疗器械包括一次性医疗器械手术托盘、血袋、生理性心脏起搏器血管造影注射器和中空纤维人工肾
1975	罗伯特·S. Ledley	全身CT的专利已颁发诊断用X射线扫描仪	确立了现代CT扫描仪的基本设计
1982	Willem J. Kolff	发明了软壳蘑菇成形心脏和人工肾透析机。	美国有超过40万人患有终末期肾病，依靠肾脏透析机器
1984	雷蒙德·V·达马迪安	美国食品药品监督管理局批准首台MRI扫描仪	彻底改变了诊断医学领域
1994	Julio C. Palmaz	美国食品药品监督管理局批准帕尔马兹支架用于冠状动脉用途.	通过提供绕道手术的替代方案，彻底改变了心脏护理

规划阶段

启动并建立一个成功的创业企业的关键在于规划。规划阶段（有时称为概念阶段）的目标是充分详细且严谨地定义医疗器械的各个方面，以便为其融资、发展、监管批准、生产和销售进行规划。在创业项目中，该阶段的成果可能被汇编成一份详细的商业计划或同等文件，用于向投资者展示机会以获得融资。在成熟企业中，该成果可能是管理层汇报及相应的财务分析，旨在为获取人力和财务资源的内部优先排序提供依据。

然而，完整的商业计划并不总是必需的。它并非创建成功企业的唯一途径。特别是在规划阶段的早期，采用简明或“精简”的方法可能更为合适，尤其是当这种方法能够在选择最佳方案并启动详细评估之前快速考虑多种情景时。本部分稍后将介绍一种基于商业模式画布的模型，该模型是一种用于开发新业务模式或记录现有业务模式的战略管理和精益初创企业模板[11]。有关在生物技术产品中使用商业模式画布的更多信息，请参见第13章：将技术导向市场 问题：在使用商业模式画布之前你需要了解什么？

无论哪种情况，此阶段的关键活动都是系统地降低项目各个主要维度上的不确定性或风险。在规划阶段偷工减料几乎总会导致在后续的发展阶段中出现代价高昂的意外，无论是时间上还是费用上，或两者兼有。

在规划阶段，有四个主要主题领域需要回答：

1. 产品与市场 ——利益相关者需求是什么，今天如何解决？我们能否以一种对利益相关者更具吸引力的更好方式来解决？利益相关者的要求是什么？谁将为此付费？底层技术是否可用并已准备好进行商业化？知识产权（IP）格局如何？

2. 运营的 ——该组织将如何生产、分销、销售和支持 proposed solution？生产的成本是多少？

3. 监管和临床 ——在利益相关者将购买该产品的每个主要市场中，获得必要批准的监管策略是什么？市场接受度是否需要临床数据？

4. 财务 ——考虑到开发、监管批准、生产、销售和支持的所有成本，创业者或其组织能否以足够数量和能够盈利的价格销售产品？何时实现以及盈利多少？

请注意，这些问题的关注点是“利益相关者”，而不是用户或客户。在当今复杂的医疗器械市场中，每个采购决策都涉及多个利益相关者。例如，虽然可植入髋关节假体是由骨科医生使用以恢复患者行走能力没有不适的情况下，除了外科医生外，还有其他一些利益相关者：进行手术的医院、支付费用的保险计划（公共或私人）以及可能对使用哪个制造商的植入物以及植入方法（例如传统手术与机器人辅助手术）有发言权的患者。至少，所有这些利益相关者都会在某种程度上参与决策。此外，由于地方法规或市场因素的不同，利益相关者可能因地理区域而异。以髋关节假体为例，但在采用单一支付者医疗体系的市场中，例如英国，外科医生和患者的相对重要性将显著低于公共卫生计划的声音。了解利益相关者是谁，他们在新设备上的相对重要性、动力和决策标准，是规划阶段的一项关键活动。

规划阶段的组织和实施有多种方法。可以将主要主题可视化为图表中的象限，如图26.1所示。每个象限将涵盖特定的问题组，并进行组织以促进快速沟通。

螺旋图说明了从宽泛的视角开始，随着围绕四个象限的每一圈循环而逐渐收紧的概念。为了帮助创业者完成规划阶段，表26.2将每个象限的主题扩展为适合每一连续循环的相关子问题组。请记住，这些仅为一般性示例问题。图26.1 旨在表明规划阶段并非线性过程。每个项目都是独特的，会有其自身特定的规划问题和挑战。三个层次问题循环并无特殊含义，仅是一个示例。

启动并建立成功企业的关键在于规划。然而，并非总是需要一份完整的商业计划。作为表26.2中详细问题的替代方案（或前置条件？），可采用基于商业模式画布或其众多衍生品之一的“精简”方法。商业模式画布是一种用于开发新业务模式或记录现有业务模型的战略管理和精益初创企业模板第13章：引导您的技术面向市场 问题：使用商业模式画布前需要了解什么？它是一种包含描述产品价值主张、基础设施、客户和财务等要素的可视化图表。该图表旨在推动思维流程，以评估权衡、识别信息差距并快速制定计划。

作者使用过的一种商业模式画布的衍生形式是精益画布。该画布由阿什·毛里亚于2010年创建，专为创业项目设计[12]。精益画布专注于解决客户问题、定义解决方案，并通过独特的价值主张交付，从而形成企业的一个“蓝图”。企业家可以在 www.leanstack.com访问精益画布的在线版本。提供免费和付费账户[13]。

精益画布将帮助企业家发现的一些关键问题包括：（1）启动、测试和发展业务的关键类别；（2）目标客户识别；（3）认识客户的问题以及您的产品或服务如何解决这些问题；（4）价值主张的传达；（5）财务预测；以及（6）制定关键指标。

每个组织都有其偏好的方式。在创业项目中，创始人通常会将规划阶段的工作作为初创企业尽职调查的一部分来完成。这种方法的优势在于，创始人对新创新所投入的专注和热情难以被超越，但遗憾的是，创始人也可能存在盲点。因此，他们的规划阶段输出可能会过度强调某些因素，而忽略其他因素。为了解决这一问题，精明的创始人会在规划过程中寻求额外的观点。在较为成熟的企业中，则通常由一个小团队负责。

表26.2 医疗器械规划示例问题。

主题	一级	第二层级	第三级
产品与市场	描述问题，谁有问题？	提供明确的问题陈述，回答：谁、什么、何时、何地、有多大	量化市场机会、总体可寻址市场和细分
	今天如何解决？	识别替代方案	评估相对优势和劣势 each
	利益相关者的需求是什么要求？	访谈利益相关者	书面访谈摘要
	谁来支付？	是否存在现有的第三方报销？ 如果不是，是否必要和/或可行？	详细说明报销模式
	我们能更好地解决它对利益相关者更具吸引力的方式如何吸引利益相关者？怎样实现？何时？	开发/测试/优化最小可行产品 价值主张是什么？	准备营销规格 了解专利格局
	底层技术是否可获得并准备好用于商业化？	谁可以提供关键技术？ 供应商？合作伙伴？客户？	准备风险评估
运营的	如何以及在何处产品将被生产？多少？	新的还是现有的供应链？ 需要的产能？ 是否符合组织的能力？如果不符合，谁能提供	制定生产计划
	分销渠道是什么？	直接面向客户，通过经销商 第三方贴牌？	制定渠道策略
	产品是否具有培训或服务要求？	谁需要接受培训？何时培训？如何培训？ 预期的服务/支持水平是什么？	制定客户体验计划
	产品将花费多少生产成本？	估算材料/人工/良率	准备商品成本预测
监管和临床	监管是什么每个主要的战略市场？	在美国： PMA 510(k) 申请 HDE De novo 认定 一类器械认定 是否有可用的指导文件？ 任何外部标准？ 网络安全策略？	书面监管策略
	国际监管每个主要市场的监管策略市场	要求和途径是什么批准？	每个市场的书面监管策略
	是否需要临床数据监管批准？是否需要额外的临床和/或报销或市场所需的经济数据？报销或市场接受度？	多少患者，纳入/ 排除标准是什么？ 单中心/多中心？ 主要终点？ 次要终点？	书面的临床计划和研究设计
## 设计与开发阶段

设计与开发阶段的目标是将规划阶段的输出转化为可供上市的成品及其相关供应链，同时符合适用法规的质量体系（QS）要求。与之前讨论的迭代或螺旋式规划阶段不同，设计与开发阶段通常遵循瀑布模型或并行工程流程，如美国FDA设计控制指南文件中所述[14]。

质量体系

质量体系是一套由创业者定义并实施的流程和程序，用于描述你的企业如何应对当前的医疗器械法规。包括设计控制。质量体系将涵盖组织结构、程序、流程、人员职责和资源，旨在管理整个产品生命周期中的产品质量。对于医疗器械而言，产品质量意味着在其预期用途下安全且有效。

美国、欧洲和加拿大法规详细描述了一系列要求，医疗器械制造商的质量体系（QS）必须涵盖这些要求。这些质量体系要求贯穿产品生命周期的各个阶段，包括设计、生产、分销、服务以及许多相关活动，将驱动公司内部的组织结构、职责和流程。对于设计和开发，质量体系将建立一个文档层级和设计控制方法论，以指导和安排所有活动。请注意，法规中包含了“适宜性”的概念。用于生命支持应用的医疗器械的制造商/开发者，其质量体系无疑会比设计和生产更简单（且风险更低）产品的制造商/开发者更加全面。美国食品药品监督管理局（FDA）设计控制法规和ISO 13485的设计和开发要求均期望您在整个产品开发（PD）过程中保留文档和记录。设计历史文件（DHF）是保存所有设计控制“证据”的理想场所。

在美国，这些要求涵盖在21 CFR 第820部分，医疗器械—质量监管[1]中。该法规要求每个医疗器械制造商（及产品开发）建立、维护并遵循一个与其拟生产的特定医疗器械相适宜的体系，并符合联邦法规。

欧洲要求建立质量体系以满足医疗器械法规（和/或体外诊断法规）。许多医疗器械公司选择实施质量体系，并将其按照ISO 13485:2016进行认证，以满足欧盟的要求。幸运的是，FDA 21 CFR 第820部分与ISO 13485非常相似。ISO 13485:2016在设计控制方面与FDA 21 CFR 第820部分第30条完全对应[15]。这意味着创业者可以建立一个同时满足两套要求的质量体系。

尽管加拿大要求建立质量体系，但其方法在某种程度上与美国或欧洲的方法不同。加拿大要求通过 ISO 13485:2016认证，并符合加拿大医疗器械符合性评估系统以及医疗器械单一审核计划的要求。

根据美国食品药品监督管理局和/或国际标准化组织建立完整的质量管理体系可能是一个耗时的过程，对于医疗器械初创企业而言，这可能并不会为其工作增加价值。在早期，没有必要花费大量时间来实施一个完善的体系。应专注于规划阶段，专注于产品开发，并逐步填补质量体系方面的空白。你离商业化越来越近。通常期望是，初创企业在实现商业化时，所有部分都已定义并实施到位。许多初创企业通过自力更生的方式建立其质量体系。如今，已有多种软件工具和服务可供使用，以逐步实施完整的质量体系。是否需要制定政策和程序，取决于风险投资所制造的医疗器械类型及其使用相关风险。具有管理责任的管理人员负责确定所需内容。尽管如此，美国食品药品监督管理局法规和国际标准化组织要求中仍有部分内容适用于上市前阶段。如表26.3所示，在医疗器械开发过程中，至少有四个质量体系部分必须到位（并得到遵循）[16]。

除了实施设计控制所需的程序和工作指令外，在设计过程中还可能需要制定相关政策和程序，以考虑影响器械质量的其他因素。

产品开发

有效的产品开发要求所有参与的组织部门发展并发挥适当的专业能力，并且各项努力应得到适当的整合。对于大多数年轻的小型组织而言，特别是处于初创阶段的组织，成功的产品开发是一个关乎生存的问题，组织的成功取决于高效、有效地实现新产品商业化。组织结构和项目经理的角色并不是紧迫问题。整个组织都专注于一个主要的开发项目，而首席执行官或另一位高级管理人员则担任强有力的项目领导者[17]。

作为发展的一部分，重要的是要定义将使用哪些绩效衡量指标、原因是什么，并持续应用这些指标来评估绩效。表26.4列出了绩效衡量指标的示例及其与竞争力和医疗器械的关系。综合来看，时间、质量与生产率定义了发展的绩效，并结合销售、生产、广告和客户服务等活动，决定了项目的市场影响及其盈利能力[18]。

主要开发活动

如前所述，所有这些发展活动都在设计控制环境中进行。设计控制是指一套严谨的文件评审、验证、确认、批准和修订历史维护体系。此阶段产生的规格、文件、评审、分析和测试数据构成了法规申报的核心内容，因此预期会受到美国食品药品监督管理局及其他机构审查人员的严格审查。

图26.2 说明了设计控制环境中主要开发活动的流程和关联。每个形状代表一个已定义的步骤。正方形表示与设计相关的活动，三角形表示评审，矩形表示验证与确认。一个组织的质量体系（QS）应包含详细的程序性描述，以定义每项活动的职责、范围和交付物。基本上，先制定要求，然后设计器械以满足这些要求。随后对设计进行评估，转移到生产阶段，并制造该器械。然而在实际中，该过程的每个步骤之间以及与之前阶段之间存在反馈路径，体现了产品开发的迭代特性。

在传统瀑布式开发方法中，工程师和设计师完成产品设计后正式将其移交至生产部门。随后，其他团队再开发用于制造和服务产品的流程，这可能导致设计意图与生产实际之间出现偏差。作为一种替代性的设计方法，并行工程通过让生产和支持人员全程参与设计过程，克服了这一缺陷。尽管并行工程的主要动力是缩短开发时间并降低生产成本，但其实际结果往往是提高产品质量。存在许多产品开发方法，无论采用何种方法，根据美国食品药品监督管理局和ISO 13485所定义的设计控制仍然是必须满足的要求。

设计评审 —是在医疗器械项目发展过程中对其进展情况进行的阶段性评估。通常，设计评审会在设计控制流程的每个步骤之后进行，如图26.2所示。在设计评审期间，项目团队会正式审查并确认设计控制内容，例如用户需求、设计输入、设计输出、设计验证以及设计确认。设计评审也是项目中的一个时机，用于将团队聚集在一起，仔细审查和评估医疗器械的当前状态，并确保已解决所有需要完成的工作。设计评审应包括相关职能人员（工程学、上市销售、生产等）以及一名独立资源。对于小型创业企业而言，设计评审存在难题，因为组织内的每个人都参与同一项目，难以找到“独立”的人员。一种解决该问题的方法是，将某人借调至另一家处于类似情况的公司，同时对方也提供相应人员作为交换，从而让每家公司都能拥有一名独立评审员。此外，还应保留记录，以证明设计控制已被纳入设计评审中，包括评审发生的时间、参会人员以及发现的任何缺陷。

用户需求 ——描述医疗器械将如何使用，并有助于建立医疗器械设计的框架。结合规划阶段的结果，用户需求包括“预期用途”，用于说明需解决的临床问题及器械功能，以及“使用适应症”，涉及该医疗器械将用于诊断、治疗、预防或缓解的临床应用、疾病或病症，并包含对目标患者群体和最终用户的描述。用户需求采用定性描述（如简便、更好、更快）对医疗器械的预期用途进行概括性的抽象描述。用户需求应使用最终用户的日常用语，而非工程或营销术语。之后，在验证阶段，创业者需要证明所开发的器械满足这些用户需求。开发的产品满足用户需求。前面所述的可追溯性矩阵将用户需求与设计输入相关联。用户需求之后是设计评审。

设计输入 —定义您的医疗器械的所有性能标准、要求和特性。这通常被认为是医疗器械开发过程的基础[19]。其对于成功器械的重要性不可低估。有许多资源可作为设计输入的来源。从设计控制视角来看，支持设计输入的主要资源是作为设计输入前置条件的用户需求。应通过可追溯性矩阵展示它们之间的关联。设计输入应是客观且可测量的，而非定性的。制定设计输入是一个迭代过程；早期版本可能包含抽象术语，随后逐步优化并转化为客观且可测量的内容。原型制作和台架测试是使设计输入清晰和客观的有效工具。设计输入应涵盖所有功能、性能、安全性、相关行业标准、以往项目或竞争产品的基准以及监管要求（外部），以用户需求和预期用途为基础，使其明确且客观。

创业者的目標應該是以一種能夠在設計驗證期間被證明或反駁的方式來陳述設計輸入。考慮如何進行驗證將對設計輸入的內容產生深遠影響。在定義設計輸入時考慮設計驗證，也有助於創業者的产品开发工作。這種方法還有助於規劃和了解潜在的设计验证活动，可能节省时间和金钱。设计输入之后是设计评审。

设计过程 ——代表传统的详细产品工程过程，涉及产品设计的所有有形方面，如工业设计和用户界面设计、各个子系统和组件的定义与设计、软件架构与设计、无菌或非无菌包装设计以及使用说明（包括必要时的多种语言版本）。在此期间，设计团队将更新危害分析和风险评估，力求通过缓解计划消除风险。将准备各种可追溯性矩阵，以实现要求的自上而下的流程以及自下而上的验证，确保设计的每个方面均满足利益相关者需求。设计过程之后是设计评审。

设计输出 ——是设计与开发阶段的最后阶段，指的是所产生的全部工作产品的总和。设计输出是制造医疗器械的完整配方，应具备足够的细节以便他人能够据此生产产品。应进行最终设计评审，以验证其与原始用户需求的一致性。设计输出包括（在适用的情况下）系统架构、子系统、组件、软件、装配、测试、包装以及供应链。每个部分均需通过图纸、代码、规格、指令等加以定义和记录。设计输出需要通过可追溯性矩阵与设计输入相关联和链接。设计输出构成初步设备主记录。设计输出之后应进行设计评审。

设计验证 旨在证明或确认设计输出满足设计输入的要求，是一项用于证明产品设计正确性的活动。在此过程中，可追溯性矩阵起着重要作用，因为它应准确地显示设计输入与设计输出之间的关系。设计验证应依据一份针对该医疗器械的、经过书面版本控制的验证计划来实施，可包括测试、检查和分析等多种方法。设计验证活动完成后，应记录结果，识别所需的纠正措施，并更新可追溯性矩阵。成功完成设计验证标志着创业者可以按照市场准入路径的要求，完成并提交相应的法规申报。在美国，此类申报可能是FDA 510(k)申请或FDA研究性器械豁免申请。在美国以外的地区，在完成设计确认后，需向监管机构提交如CE标志技术文件等法规注册提交文件。设计验证之后应进行设计评审。

设计确认 —旨在通过证明医疗器械满足用户需求和预期用途来证实其正确性（参见图26.2中的外环）[20]。设计确认的最终目标是获得客观、有记录的证据，证明已满足用户需求。为实现这一目标，首先应制定一份书面的、受版本控制的设计确认计划，明确所需的最终用户数量以及测试类型。完成设计确认需要成品；因此，在设计确认过程中即开始进行设计转换，即将医疗器械从产品开发阶段转移到生产阶段。用于设计确认的成品应使用等同生产的材料、文档和流程进行制造。因此，设计输出（初步的DMR）被转化为生产文档，并由生产人员用于组装供最终用户测试的成品。完成设计确认是闭合可追溯性矩阵闭环的重要步骤，该矩阵始于用户需求，终于设计确认。一旦设计确认活动完成，应记录结果，识别所需的纠正措施，并更新可追溯性矩阵。设计确认之后应进行设计评审。

设计转换 ——从为设计确认而生产成品时开始。该活动的完成标志着医疗器械已准备好退出产品开发阶段，并正式进入生产阶段。这是一个重要的里程碑，此时医疗器械的“控制权”从项目团队转移到生产资源。设计转换完成后，设计历史文件（DHF）将成为证明设计控制要求已得到满足的最终记录。设计转换之后进行设计评审，其目的是确保在上市前所有生产所需的准备工作均已就绪并完成。

上市 ——在完成设计转换的设计评审并确认所有必要的监管批准均已到位后，创业者即可准备上市。这一事件对任何医疗器械公司而言都是一个重要里程碑，但对于创业项目来说尤其关键，因为它标志着从上市前阶段向产生销售 revenue 的重大生命周期转变。创业项目如何吸引和留住客户、制定定价策略以及维持高效的供应链以确保生产的持续性，这些都是超出本章范围的重要考虑因素。

资源

开发新型医疗器械的创业者可以找到大量有用资源，涵盖补助金和公共政策倡议、报销以及潜在注塑供应商等主题。本节介绍了作者使用过且认为有帮助的一些资源。

先进医疗技术协会(AdvaMed) —是一个以会员为基础的全球性行业协会，致力于推进医疗技术的发展，以实现全球更健康的生活和更健康的经济。AdvaMed拥有400多个会员[21]。历史上，AdvaMed的会员主要由成熟的医疗器械公司组成。创业者在浏览其网站时，会发现有关医疗器械公共政策和监管方面的内容。

医疗仪器促进协会(AAMI) —是一个基于会员的组织，是医疗器械行业共识标准的主要来源，同时为医疗技术和消毒专业人员提供实用信息、支持和指导。AAMI的标准项目包括100多个技术委员会和工作组，负责制定医疗器械的标准、推荐实践和技术信息报告。许多标准和推荐实践已由美国国家标准学会批准为美国国家标准。AAMI还负责管理国际标准化组织（ISO）和国际电工委员会的多个国际技术委员会，以及美国技术顾问小组[22]。

疾病控制与预防中心（CDC）[23] —是负责保护和改善公共卫生的美国联邦政府机构。CDC网站提供了大量对创业者有益的信息和统计数据。例如，可以查找某种疾病状况，并快速识别关键事实：患病率、发病率、根本原因和治疗方法[24]。CDC免费提供的高质量数据可帮助企业家更好地评估新产品机会，并为商业计划和投资者演示提供重要参考。

Crunchbase[25] —是一个用于查找私营和上市企业的商业信息的在线平台，包括投资和融资信息。Crunchbase 提供部分免费内容，但用户很快会遇到付费墙。尽管如此，对于医疗器械创业者而言，它仍然是了解已融资企业及其投资者的非常有用的信息来源。作者经常使用该网站为特定商业机会制定目标投资者名单。

FierceBiotech[26] —是一个专注于生物技术行业（包括医疗器械）的在线新闻来源。Fierce Biotech 报道该行业的商业动态，重点关注融资、并购和公共政策。

美国食品药品监督管理局 ——美国食品药品监督管理局的网站为医疗器械开发者提供了大量信息。医疗器械属于器械与放射健康中心。权衡之处在于，信息有时可能难以查找。尽管如此，对于希望获取法规、费用、指导文件、网络研讨会及其他行业相关活动背景信息的创业者来说，这应该是首要且经常访问的站点。[27]。

Grants.gov[28] ——作为美国联邦清算所，提供其各机构的资金机会信息，是查找可能的补助金和合同资金新闻的首选平台。除了提供来源和机会的可搜索数据库外，该网站还包含大量关于准备和提交拨款申请所需相关主题的教育资源。目前还推出了相应的移动应用程序，用户可通过该程序设置提醒，并快速筛选感兴趣的资助机会。

MedCity 新闻 —是一个专注于医疗保健创新业务的在线新闻来源[29]。

医疗器械制造商协会（MDMA） —由一群医疗器械公司高管于1992年创立，他们认为该行业具有创新和创业精神的领域需要在国家首都拥有一个强大且独立的声音。自成立以来，MDMA 在多项政策成就方面功不可没，从成功阻止1993年和1994年提出的对行业征收“用户费用”的立法提案，到推动具有里程碑意义的《美国食品药品监督管理局现代化法案》的制定与通过。1997[30]。

医疗设备日报 —是一份付费订阅简报，已从印刷出版物转变为每日电子邮件报告，现以BioWorld 医疗科技 [31]的名称发布。其专注领域包括行业新闻、政策以及主要细分领域的并购动态，例如癌症、骨科和心血管。

国立卫生研究院 (NIH)[32] —是美国卫生与公共服务部的一部分。NIH是全球最大的生物医学研究机构，也是通过小企业创新研究 (SBIR) 和小企业技术转移 (STTR) 专项计划对学术研究和企业家风险投资提供资金支持的重要来源。NIH由27个研究所或中心组成，每个机构都有特定的研究议程，通常专注于特定疾病或人体系统。各研究所和中心每年发布其研究重点。企业家应认真研究NIH资助和合同机会。许多早期企业获得了NIH资金，远早于它们准备好吸引风险投资者的时间。

国家科学基金会 (NSF)[33] —是美国一个独立的联邦机构，成立于促进科学发展。NSF的任务广泛，涵盖众多科学和工程领域。该网站按主题领域列出了大量的资金机会，医疗器械创业者应将其作为可能的来源。人们还可以找到每个资助主题的先前奖项信息；这有助于确定合作者和/或竞争对手以进行进一步评估。除了标准的拨款和合同机制外，美国国立卫生研究院还参与小企业创新研究/小企业技术转让计划。

美国小企业管理局(SBA)[34] —帮助美国人创办、发展和壮大企业。SBA是联邦政府的一个独立机构，专注于小企业的利益。在其众多项目中，SBIR和STTR对医疗器械创业者具有高度相关性。[35]每年，数千家小型企业从参与机构（包括卫生与公共服务部（含疾病控制与预防中心、美国食品药品监督管理局和美国国立卫生研究院）、国防部、国家航空航天局和国家科学基金会）获得SBIR和/或STTR资助。各机构的使命均涉及医疗器械及其基础技术所解决的问题。

施泽彻医用器械词典 [36] ——是一本紧凑的参考书，虽然有些过时，但提供了已知医疗器械及其监管分类的有用列表。它是进一步研究的良好起点。