生物材料的临床开发与监管路径

生物材料的FDA监管与临床路径

原创于 2025-10-02 01:25:31 发布 · 787 阅读

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#生物材料 # FDA监管 # 临床开发 # 医疗器械 # 组合产品

生物材料和医疗器械的临床开发及终点策略

S.F. 阿马托东北大学，美国马萨诸塞州梅德福，美国

4.1 生物材料的食品药品监督管理局（FDA）监管考量

从历史角度来看，美国食品药品监督管理局（FDA）一直将生物材料归类为 II类医疗器械。然而，随着生物材料技术复杂性的提升，其潜在临床适应症的数量增长更为迅速。鉴于FDA是根据医疗器械的风险/收益特征对其进行分类的，这意味着某些类型的生物材料已不再属于II类医疗器械。实际操作中，这意味着对于许多新型生物材料而言，FDA的一般控制和特殊控制已不足以确保其使用的安全性和有效性。此外，这也意味着制造商必须针对目标人群对其拟用适应症开展新型生物材料的临床评价。

另一个需要考虑的因素是，某些新型生物材料由于具有新的作用机制，可能不符合美国食品药品监督管理局（FDA）对医疗器械的定义。受监管的生物材料有多种类型，包括支架、组织替代物和人工器官。每种类型可能具有特定的医疗应用，因此可能会受到显著不同的监管。例如，在组织工程应用中，新型生物材料更符合美国食品药品监督管理局（FDA）对生物制品的定义。

在其他应用中，新型生物材料会与其他类型的产品联合使用，包括其他器械、药物或生物制品，以实现其预期的临床效果。这意味着从监管角度来看，新型生物材料技术可能被视为组合产品。

新型生物材料的监管分类方案已在本卷第3章中进行了阐述。第4章的目的是讨论由前述监管分类所决定的临床开发路径。

4.2 基于器械分类的临床开发路径

本节将讨论新型生物材料所需的差异化器械类临床开发路径。大多数属于器械类别的生物材料由支架构成，其中许多可作为植入物用于临床外科应用等场景。

从材料角度来看，支架至少包括三种类型：多孔的、凝胶基的和脱细胞组织基支架。从监管角度来看，在制定其商业化监管策略时，每种支架可能具有需要考虑的特定特性或性质。

机械/热性能
形态学
化学稳定性
生物相互作用

上述每个变量可能对材料本身或其在临床使用方式的风险/收益特征产生重大影响。

如第3章所述，根据《食品药品化妆品法案》第201(h)节，如果生物材料确实被视为器械，则可能存在两种监管路径。

4.2.1 II类医疗器械

如前所述，许多生物材料被视为II类医疗器械。这意味着证明符合一般控制和特殊控制足以确保该生物材料在特定预期用途下的安全性和有效性。但这并不排除需要在目标人群中对材料进行临床评价的可能性。如果无法为新型生物材料找到合适的同品种器械，则无法制定实质性等效性论证并将其纳入510(k)上市前通知。因此，如果该新型生物材料确实符合II类医疗器械的要求，则可考虑通过de novo途径进行申报。此类策略几乎必然要求在获得美国食品药品监督管理局市场准入之前，提供临床证据以证明其安全性和有效性。

案例研究：外科网片上市前通知申请准备指南（1999年3月2日发布的文件）

本文件（发布于1999年3月2日）提供了美国食品药品监督管理局关于普通外科网片上市前通知申请中应包含信息的指导。

(21 CFR 878.3300)，具体包括用于软组织加强植入等普通外科用途的外科网片（79FTM）和聚合物外科网片（79 FTL）。本指导文件未涉及用于骨科或牙科用途的网片。有关上述指导文件的详细信息可在FDA网站上找到。

简介信息 ：器械商品名/专有名称和通用名/分类名称、器械分类及专业小组、机构注册号（如适用）以及提交申请人员的联系信息（名称、地址、电话号码）。
目录
安全性和有效性总结 ：所包含的信息应能够支持实质性等效性判定，或应包含一项声明，表明此信息可在要求时提供。
预期用途声明 ：使用适应症应符合标签建议。
真实性和准确性声明
完整设备（网片）描述 ：应包含拟议器械与同品种器械在物理尺寸、材料和物理性能方面的相似性和差异性的表格化比较。
材料组分规格 ：通过引用主文件和/或提交分析证书（CoA）来识别和描述每种组分的来源和纯度；应包括材料安全数据表。需包含以下信息：
胶原蛋白或动物源性材料：物种和组织来源（所用胶原蛋白或材料类型）、个体动物及畜群的健康维护和监测信息。
合成组分：最终器械中可能有毒、致癌或具有免疫原性成分（有机溶剂、重金属和交联试剂）的浓度。
设备制造信息 ：应包括所有试剂和加工步骤。设备灭菌信息应包括灭菌方法及验证、灭菌保证水平（基于公认标准）以及灭菌监测。
维持无菌的包装描述
产品表征 ：
(i) 生物相容性测试（指导文件G95‐1，采用国际标准ISO‐10993，《医疗器械生物学评价第1部分：评价与试验》）；
(ii) 产品表征（网片厚度、密度、孔径和编织特性、拉伸强度、刚度、抗爆裂和抗撕裂性、缝线拉出强度）；
(iii) 最终产品规格（器械厚度、孔径、爆破强度、生产用试剂残留水平、重金属和致热原以及无菌性）；以及
(iv) 产品有效期均应包含在内。
标签：应提供单个包装标签、包装插页和宣传资料，明确说明器械的预期用途、禁忌症、警告、注意事项、使用说明和产品声明。

为支持本章内容，附录1和附录2中提供了生物材料相关的潜在FDA指南、ASTM标准和FDA产品代码列表。

4.2.2 III类医疗器械

如果一种新型生物材料具有足够的新颖性，需将其归类为III类医疗器械，则意味着仅遵循一般控制和特殊控制不足以确保该生物材料在其拟用适应症下的安全性和有效性。这意味着制造商必须提供“有效的科学证据”，以支持其关于安全性和有效性的声明。此类证据需要在目标人群内针对拟用适应症开展临床评价。为此，需向美国食品药品监督管理局提交研究性器械豁免（IDE），以便开展该临床评价。

案例研究：行业指南：用于修复或替换膝关节软骨产品的研究性器械豁免（IDE）和新药临床试验申请（IND）的准备——由生物制品评价与研究中心和器械与放射健康中心发布（文件发布于2011年12月）

本文件（发布于2011年12月）为关节软骨修复或替代产品的研究性器械豁免（IDE）或研究性新药（IND）申报资料提供了指导，此类产品可能包含生物制品、器械或组合产品，其组成成分若单独存在时将由生物制品评价与研究中心（CBER）或器械与放射健康中心（CDRH）进行监管。有关上述指南的详细信息可在FDA网站获取。

产品描述 ：根据21 CFR 812，受研究性器械豁免（IDE）监管的产品应包括以下内容的书面描述：
(i) 各组件及其相互之间（机械/化学）的相互作用；
(ii) 材料及材料标准符合性；
(iii) 预期的器械变更；以及
(iv) 专用于产品植入试验的所有器械，其材料或自愿性材料标准符合性，以及相应的图纸/照片。
在新药申请（IND）下的产品描述应按照§ 312.23(a)(7)包含在化学、制造和控制（CMC）部分中。
生产和化学、制造及控制（CMC）信息 ：
器械：根据§ 812.20(b)(3)提供制造、加工和包装过程中所使用的方法、设施和控制措施的描述。成品器械的灭菌信息应按照美国食品药品监督管理局指南《更新的 510(k)无菌审评指南K90‐1；行业和FDA最终指南》（2002年8月）提供。
细胞或基因治疗产品，或组合产品的细胞组分：应参考分别针对人体体细胞治疗和基因治疗IND申报中CMC信息的相关指导文件。
非临床数据 ：ASTM F2451‐05《用于修复或再生关节软骨的植入物器械的体内评估标准指南》为动物模型开发和机械测试提供了指导。含有细胞或基因治疗组分的软骨修复和替代产品的非临床测试应根据美国食品药品监督管理局指南《行业指南：人体体细胞治疗和基因治疗》（1998年3月）进行设计。良好实验室规范（GLP）法规（21 CFR 58）适用于动物研究的实施。
生物相容性测试 ：ISO‐10993、“采用国际标准ISO‐10993‐1:2009《医疗器械生物学评价第1部分：评价与试验》”和/或美国材料与试验协会 F748‐06《材料和器械通用生物学试验方法选择的标准实践》提供了适当的生物相容性测试方法。
临床研究方案 ：研究实施应符合研究性器械豁免（21 CFR 第812部分）、研究性新药（21 CFR 第312部分）、知情同意（21 CFR 第50部分）和机构审查委员会（21 CFR 第56部分）的法规要求。提供以下方面的指导：
(i) 早期阶段和关键性研究设计；
(ii) 对照组标准（同期或历史对照）；
(iii) 研究人群特征（年龄、疼痛程度、病变慢性程度、深度、大小、部位、既往治疗、身体功能、骨关节炎状态、合并关节病理及总体健康评估）；
(iv) 主要终点（疼痛和身体功能改善）及次要有效性终点；
(v) 研究产品植入程序（手术技术和术后护理计划）；
(vi) 研究随访；以及
(vii) 不良事件（风险）报告（根据普通手术、膝关节手术和与研究产品的相关性进行不良事件分级）。

在考虑将哪种类型的路径纳入监管策略时，有多个因素需要考量，其中两个因素将在下文讨论：

生物材料的机械性能是否与组织相匹配？ 如果从监管角度来看，该生物材料被归类为器械，则其很可能被用作植入物或组织替代。无论是哪种情况，最终目标都是替代受损或经手术切除的天然解剖结构本身，或其天然结构功能。在制定该生物材料应用的临床开发策略时，必须解决以下问题：
- 生物材料是否会置于相对静态的环境中？
- 生物材料的弯曲环境是什么？
- 正在被替换或支持的具体解剖结构是什么？

从临床终点的角度来看，这些情况下可以测量多种潜在结果。由于在这些情况下机械性能是主要关注点，因此可能在临床前进行包括材料的应力/应变、断裂应变、弯曲疲劳测试或粘弹性测量在内的终点评估。这些必须转化为临床结果。此外，还有一些其他重要的临床前变量，包括：
- 模量匹配
- 降解过程中性能的衰减
- 极限强度和韧性
- 管状和中空结构的爆破压力

生物材料的孔隙特性是什么？ 对于支架而言，存在多种机械性能，包括孔径、孔几何形状和孔径分布，这些都会影响上述每个问题的答案。此外，还需考虑材料内部的连通性以及空隙空间百分比。

上述所述的临床前变量必须在对新型生物材料进行体内安全性和有效性评估之前得到充分评估。用于器械的生物材料的体内测试必须符合美国食品药品监督管理局在良好实验室规范中颁布的明确规定。此外，应评估ISO 10993标准是否适用于正在开发的临床应用。通常，将针对每种材料及其应用与毒理学家共同制定临床前计划。例如，用于植入物等器械设计的生物材料，其测试路径将与用作骨缺损填充物的器械有显著不同。

4.2.3 使用国际标准ISO-10993《医疗器械生物学评价第1部分：评价与试验》（取代#G87-1 #8294）——由器械与放射健康中心发布（文件发布于1995年5月1日）

本文件为医疗器械的生物相容性测试提供指导，以评估器械材料是否会引起局部或全身不良反应、是否具有致癌性，或对生殖和发育系统产生不良影响。有关上述指南的详细信息可在FDA网站获取。

ISO‐10993 第1部分以表格形式（矩阵）提供了生物相容性测试要求，包含两个表格：
- 表4.1：需考虑的初步评价试验（细胞毒性、致敏性、刺激或皮内反应性、全身毒性（急性）、亚慢性毒性（亚急性毒性）、遗传毒性、植入和血液相容性试验）；
- 表4.2：需考虑的补充评价试验（慢性毒性、致癌性、生殖发育和生物降解性试验）。

可能需要额外的特定靶器官毒性试验来证明特殊器械的安全性。在选择试验时，应考虑器械的化学特性以及与人体接触的性质、程度、频率和持续时间。本指导文件提供了一个流程图，以帮助选择适用于510(k)提交的生物相容性（毒性）试验。对于由特征明确（化学和物理特性均明确）材料制成的器械，只要制造商能够证明该特定材料已在同品种器械或具有类似患者暴露水平的合法上市器械中使用，则无需执行美国食品药品监督管理局矩阵中列出的所有试验即可证明实质性等效。

需要注意的是，美国食品药品监督管理局修改后的矩阵仅作为测试选择的指导方针，不应作为所需测试的检查清单使用，因为并非所有建议的测试对所有器械都是必需或相关的。在对新器械进行 costly 的测试之前，制造商应咨询器械与放射健康中心相应的审评部门，以确认所需的适当测试项目。

当材料准备好进行in vivo测试时，应谨慎评估其在动物模型中的性能。该领域已有多个美国材料与试验协会标准支持相关工作。关于生物相容性问题，这些标准包括：
- ASTM F748‐06 材料与器械通用生物学试验方法的选择
- ASTM F2027‐08 组织工程医疗产品用起始或原料生物材料的表征与测试标准指南
- ASTM F981‐04 生物材料与外科植入物在肌肉和骨组织影响方面的相容性评价标准方法
- ASTM F749‐98 通过兔皮内注射法评价材料浸提液的标准方法

为了评估这些标准在新型生物材料支架临床开发中的重要性，让我们来考虑ASTM F748‐06。

ASTM F748‐06 提供了有关为与最终用途相关的材料和器械选择通用生物学试验方法的标准操作的信息。

应用。由于材料的生物反应因其应用而异，上述标准针对这些生物反应提供了合理的测试要求。本文还讨论了组织工程医疗产品（TEMP）的评估标准，其中包括超出非材料测试方法的测试。本文阐述了研究人员在使用研究中的动物时，确定伦理且高效方法的责任。它为研究人员通过生物测试建立对材料和器械合理程度的信心提供了指导。

这种做法根据材料和器械的最终用途应用对其进行分类。建议在测试中同时包含最终器械材料和原材料，因为原材料加工和制造过程会影响其化学、物理和生物学特性，进而导致不同的生物反应。对原材料进行初步筛选被认为是降低因材料在开发后期失败而造成经济影响的有效方法。

本实践根据持续时间和组织类型来评估组织材料相互作用，从而将器械和材料分类为外部设备、体外通信设备和植入式长期设备，进而有助于选择特定材料或器械所需的适当测试程序。

4.3 生物材料临床评价的测试考虑事项

4.3.1 生物相容性测试对器械最终用途的依赖性

这些文件强调了以下几点信息：

生物相容性测试取决于最终用途，因此可能涉及材料、提取物或两者，如F619标准实践所述。以颗粒形式测试的材料需按照F1877标准进行表征。这些研究包括：
- 细胞培养细胞毒性试验 ：这些试验评估基质材料对培养细胞的体外毒性。它们有助于开发保护材料/器械体内性能的测试方法。相关方法在F813、F895、F1027中进行了讨论。
- 致敏性 ：为评估过敏反应，通常采用豚鼠最大刺激试验（F720标准实践）以及 F2147和F2148中描述的其他方法。还包括：
- 皮肤刺激试验（719标准实践和斑贴试验）
- 黏膜刺激试验（根据器械产品的最终用途选择适当的测试部位黏膜）
- 皮内注射试验（美国药典测试和749标准实践）
- 全身注射（急性毒性）试验（美国药典程序和 F750标准实践）
- 血液相容性（血液与生物材料不相容性）：
- 血栓形成性（F2382）
- 溶血（F756）
- 补体激活（F1984标准实践和F2065标准实践）
- 致热性（由细菌、真菌或化学物质引起）：化学来源的“致热原”，也称为“材料介导”。鲎试剂测试、美国药典兔试验用于LPS/内毒素检测。
- 植入试验 根据测试部位和最终用途来选择。测试包括：
- 短期皮下植入试验（F1408标准实践）
- 短期肌肉内植入试验（F763）
- 颗粒生物学反应的植入测试（用于评估实践F1904中颗粒物的独特反应）
- 长期植入试验（实践F981）
- 遗传毒性 ：通过艾姆斯试验进行初步筛选，并结合指南E1202、E1262、E1263、E1280以及实践E1397和E1398中提到的方法，评估遗传毒性潜力。
- 致癌性 ：尚无可用的标准程序。
- 免疫原性 ：用于研究免疫反应。适用于天然来源材料/油、蜡和凝胶类材料。适用方法见F1905和F1906。
- 材料和器械的生物相容性批次检验 ：对批次样品进行检验，并结合定期审核。当材料组成或加工工艺发生改变时，需进行额外测试。

为了评估这些标准在组织工程应用中新型生物材料临床开发的重要性，让我们参考美国材料与试验协会F748‐06 F2027‐08《用于组织工程医疗产品的原料或起始生物材料的表征和测试标准指南》。该文件为用于组织工程支架生产的原料或起始生物材料的表征和测试提供了指导。它提供了一个相关现有标准汇编以及材料应用的测试方法，并在标准不可获得时提供了其临时使用建议。

新型材料包含许多尚未明确的化学和物理性质，导致最终产品的生物学性能存在差异。这在用于细胞和生物分子生长与支持的组织工程支架时尤为令人关注。该情况适用于聚合物、陶瓷、金属、复合材料以及人源、动物源和植物源的天然组织。

4.3.2 不同组分材料的分类及要求

这些文件根据原子含量和键合对材料进行分类。它们规定了每种材料的化学要求。

材料被分类为：
1. 陶瓷 – 离子键结合的金属和非金属元素，例如磷酸铝和磷酸钙。还包括烧结玻璃和矿物
2. 聚合物 – 相似结构的链
3. 金属 – 金属键
4. 复合材料 – 三种主要材料的混合
5. 天然材料 – 基于化学成分分类，例如无机骨—陶瓷、壳聚糖—聚合物

天然材料的化学成分含量持续变化，因此无法生产出具有相同化学成分的精确批次，这增加了对更多化学检测的需求。这些文件针对天然产物中病毒的去除和灭活的规范与验证进行了说明，具体规定见BSI BS EN12442‐1、BSI BS EN 12442‐2和BSI BS EN 12442‐3。

通过化学测试要求，这些文件规定了上述分类的原材料的物理和机械测试要求：
1. 陶瓷 – 粒径分布、密度、表面积、孔隙率、结晶度
2. 聚合物 – 结构、分布、膨胀率、玻璃化转变温度、密度、强度
3. 金属 – 熔点、硬度、弹性模量、拉伸和抗压强度
4. 复合材料 – 形状和尺寸、结合强度及其他复合材料性能
5. 天然材料 – 需归类到任一类，并进行相应的测试。

这些文件规定了适用于生物材料的现有标准，包括美国材料与试验协会（ASTM）、美国麻醉和手术室设备协会（AAMI）和国际标准化组织（ISO）的标准，可作为测试新型材料的临时指南。此外，这些文件还涉及生物来源材料的相关法规，具体规定于21CFR 610、1270和1271。

取样、处理、包装和标签、质量体系要求以及生物相容性分别按照D1898标准实践、 USP661或ISO 11607和BSI BS EN12442‐2、21 CFR 820以及F2150指南进行。

一旦开始临床评价，遵守附录1中列出的美国食品药品监督管理局指导文件至关重要。

4.3.3 针对美国食品药品监督管理局审评人员和行业关于含有动物来源材料的医疗器械（体外诊断器械除外）的指导原则——由器械与放射健康中心发布（1998年11月6日发布的文件）

本文件（发布于1998年11月6日）为研究性器械豁免（IDE）、上市前批准（ PMA）和510(k)申报中涉及含有动物源性材料或在生产工艺中接触动物源性材料的医疗器械（不包括in vitro体外诊断器械）应提交的信息提供了美国食品药品监督管理局（FDA）的指导，适用于所有动物种类。该指导旨在降低牛海绵状脑病（ BSE）传播的可能性，BSE是一种影响牛中枢神经系统的退行性疾病。有关上述指导的详细信息可在FDA网站上获取。

4.3.3.1 含牛源性材料的医疗器械

应明确器械中包含的所有牛源性材料（例如用于泪道栓的牛胶原蛋白），包括在生产过程中接触过牛源性材料的器械（例如在含有胎牛血清的培养基中培养的人细胞）。医疗器械制造商还应保存可追溯记录，记录每批次牛源材料和 FDA监管产品所用动物的（i）原产国/居住地信息，以及（ii）牛组织来源（骨、心脏瓣膜、肌腱）信息。此外，不得从存在BSE或具有显著BSE风险国家的牛采购牛源性材料。受影响国家的清单可在FDA网站查询，美国农业部（USDA）也维护该清单（收录于9 CFR 94.18）。如果牛源性材料仅能从存在BSE的国家获得，则应提供证据证明在加工过程中BSE病原体已被灭活。

生物材料和医疗器械的临床开发及终点策略

S.F. 阿马托东北大学，美国马萨诸塞州梅德福，美国

4.3.3.1 含牛源性材料的医疗器械（续）

生产工艺。该证据可通过以下方式提供：（i）在动物模型中进行的验证研究（例如小鼠瘙痒症模型），和/或（ii）其他有效的科学证据，例如来自科学文献的证据。还应提供生产工艺的详细描述。关于使用牛骨和皮来源的明胶，美国食品药品监督管理局在其题为《为降低供人类使用的FDA监管产品中牛海绵状脑病潜在风险而进行的明胶来源与加工》（1997年9月）的指导文件中明确指出：“不得在注射用、眼科用或植入式FDA监管产品中使用源自存在牛海绵状脑病的国家或不符合世界动物卫生组织（OIE）最新牛海绵状脑病相关标准国家的牛只的明胶，也不得在这些产品的生产中使用此类明胶”。然而，对于源自美国、无牛海绵状脑病病例国家以及符合OIE牛海绵状脑病标准国家的牛只所生产的明胶，不施加使用限制。对牛乳及乳源性产品的使用也不设限制。

4.3.3.2 含有来自其他（非牛源）来源材料的医疗器械

器械中包含的所有动物来源（包括人类）材料（包括接触动物来源材料的器械）均应标明原产国/居住地和组织类型（例如伤口敷料中使用的猪源性胶原蛋白）。此外，对于人组织来源产品，应参考《用于移植的人体组织，21 CFR 1270》的相关规定。

4.4 基于生物分类的临床开发路径

组织工程领域正在不断发展，部分得益于生物材料技术的快速进步。分子、细胞和生物化学生物学领域的基础科学研究使得人们能够在三维结构中研究生物材料的行为。因此，从监管角度来看，许多新型生物材料可被归类为生物制品。

本节将评估在将其归类为生物制品与医疗器械时，在证明材料的安全性和有效性方面所需临床路径的重大差异。

从临床开发的角度来看，最显著的区别可能是需要采用分阶段方法，而不是在医疗器械分类中使用的单研究方法。这种分阶段方法将需要额外的非临床研究测试，以及根据21 CFR 第314部分规定提交临床试验申请（IND）。

4.4.1 可降解聚合物植入器械测试指南文件（草案）（1996年4月20日发布的文件）

本文件（发布于1996年4月20日）提供了美国食品药品监督管理局关于在提交上市前通知510(k)、研究性器械豁免（IDE）、上市前批准（PMA）申请、重新分类请愿或主文件时，用于可生物降解骨科骨折固定植入物器械的实质性等效性和/或安全性和有效性评估的指导。

实验室检测方法 :
1. 材料分析 ：
(i) 成分和分子结构
(ii) 形态学（超分子结构）：结晶度百分比、相/大分子取向以及相的类型/数量
(iii) 复合结构：层压结构、增强体在基体中的位置、增强结构和涂层
(iv) 物理性能：材料随时间的尺寸变化、增强体、基体和复合材料的密度、最小和最大尺寸样品的质量和表面积、表面粗糙度以及非随机表面结构图案的工程图纸
(v) 热性能：结晶、玻璃化转变和熔点温度

强度保持率测试 ：应进行体外和体内机械性能降解测试，以评估器械相对于同品种器械的降解速率。测试设置应模拟生理环境（测试溶液：pH ~7.4，温度：37 °C），除非需模拟特殊效应（例如感染条件）。样品分析描述应包括：
(i) 机械测试（随着时间推移，器械机械性能相对于同品种器械的降解情况）
(ii) 重量损失（测试样品在生理溶液中浸泡特定时间后的重量损失）
(iii) 分子量（特性粘度测定）
货架有效期 ：应确定终产品的货架有效期
生物相容性 ：动物研究和测试（ISO TC150 医疗器械）应进行相关研究以证明器械材料的生物学反应与同品种器械相当。应通过体内修复强度研究来证明正常组织与修复组织的机械强度比较，并确定植入物是否抑制成骨等信息。应对植入部位进行组织学分析，评估骨重塑/应力屏蔽、材料的逐步降解/吸收、与降解/吸收过程相关的细胞成分的局灶性增生和消失，以及随时间推移植入物被新生骨组织替代的情况，以确定对植入式器械及其降解副产物的组织反应（正常/异常）。动物模型研究应持续长达一年，并在适当的中期时间点进行比较分析。

临床数据和标签 ：如果该器械的预期用途、材料、设计或这些因素的组合作为同品种器械存在显著差异，则可能需要临床数据。此外，标签中可能需要包含有关部位间血流差异的警告，因为这可能影响降解速率。还应包括潜在不良反应。
生产：生产工艺的描述应提供足够的信息，以了解最终产品和测试样品的结构来源。
报告和已报告信息的组织 ：应包含以下信息的简要摘要及相应的详细测试报告，并按以下顺序进行组织：
(i) 报告标题
(ii) 研究者姓名
(iii) 执行测试的机构（名称、地址、电话号码）
(iv) 测试开始和完成日期、最终报告完成日期
(v) 目的/假设
(vi) 测试和对照样品
(vii) 方法和材料
(viii) 结果
(ix) 附录

4.5 组合产品分类的临床开发路径

由于许多新型生物材料正被整合到其他类型的产品中，包括器械，因此作为组合产品进行监管分类的可能性已成为现实。组合产品的审批监管由美国食品药品监督管理局组合产品办公室（OCP）负责。根据《食品、药品和化妆品法案》第503(g)(1)条规定，新型生物材料的分类将依据OCP确定的产品主要作用模式（PMOA）来决定。为证明新型生物材料在临床适应症方面的安全性和有效性所需的临床开发路径，将由该决定所驱动。

4.5.1 行业和FDA指南 – 创新型组合产品早期开发考虑事项 – 组合产品办公室（文件发布于2006年9月）

本文件（发布于2006年9月）针对根据21 CFR 3.2(e)定义的组合产品开发提供一般性指导，此类产品可能是药物/器械、药物/生物制品、器械/生物制品或药物/器械/生物制品的组合。组合产品办公室（OCP）负责指定牵头机构中心（CDER/CBER/CDRH），由其对组合产品的审评和监管拥有主要管辖权。牵头机构中心的指定基于组合产品的主要作用模式（PMOA），其中PMOA被定义为“组合产品中发挥最重要治疗作用的单一作用模式”。如果无法合理确定组合产品的PMOA，则将使用指定算法。组合产品的开发应考虑以下因素：

组成部件 :
1. 器械：对于新的器械组成部件，应针对该部件单独以及与整个产品组合时进行安全性和有效性测试。对于先前已获批准用于不同用途的器械组成部件，安全性和有效性测试应重点关注该器械作为组合产品一部分的新用途。应开展研究以评估组成部件之间的潜在相互作用：
(i) 器械材料向药物/生物物质或最终组合产品中释放的可沥滤物/可提取物
(ii) 当药物组分通过器械递送、作为器械上的涂层使用或与能量发射装置联合使用时，其稳定性发生的变化
(iii) 由于药物粘附/吸附至器械材料而导致的递送剂量变化
(iv) 由于器械生产过程中产生的非活性降解产物或生产残留物的存在而引起的药物性能变化

药物/生物制品 ：如果组分包含新分子实体（NME），测试应首先确定新分子实体的特性和安全性特征。如果药物/生物成分已被批准，则应解决由于新组合可能对已确立成分的安全性和有效性带来的影响。需考虑的试验和研究包括体内药代动力学（PK）研究、剂量探索/确定研究、急性及重复剂量毒性研究、针对特定人群或风险特征的特殊安全性研究，以及针对组合产品新特性的临床调查中的特定安全性监测。

临床研究 ：通常需向美国食品药品监督管理局提交一项研究性新药申请/研究性器械豁免（IND/IDE），以开展组合产品的临床研究。鼓励制造商就临床开发相关问题向美国食品药品监督管理局寻求指导，例如试验设计、样本量、统计方法、终点、评估药物‐器械相互作用的技术以及在可能无法直接接触的区域进行药物浓度测量的方法。应开展对器械使用人因因素的评估，以识别可能需要修改的设计特征，确保组合产品的安全性和有效性。
生产：应考虑生产工艺对组成部件相互作用的影响。应预测上市前和上市后期间生产工艺的潜在变化，因为这些变化可能影响产品的安全性和有效性。
依赖申请人未提供的信息 ：关于组合产品不同制造商的知识产权，申请人可提交参考材料所有者出具的授权交叉引用信。参考信息的两个来源是现有申请（IND、IDE、NDA、PMA、BLA、510(k)）和主文件。