《PLOS》:“保护性”抗氧化蛋白会加重炎症

SNC杂志一周科研新进展精选导读（2021/5/26期）

一项新的研究表明，一种蛋白质能对细胞内的自由基提供必要的保护，当释放到细胞外时反而会引发破坏性的炎症，激活免疫细胞，加重中风后的损伤。

5月20日发表的一项最新研究表明，一种对细胞内的自由基具有重要保护作用的蛋白质，在释放到细胞外时反而会引发破坏性炎症，激活免疫细胞，加重中风后的损伤，东京都医学科学研究所的Takashi Shichita及其同事于2021年发表在《PLOS》杂志上。

蛋白质DJ-1在细胞内起作用，清除称为自由基的危险分子碎片。它被认为是通过减少老化神经元内的氧化应激来防止神经退行性变；实际上，编码DJ-1基因的失活突变会导致一种形式的帕金森病（由于这个原因，DJ-1也被称为PARK7）。

当一个细胞破裂时，它的内容物会释放到周围环境中，某些释放的分子，被称为DAMPs（损伤相关的分子模式）作为警报信号来激活炎症过程，包括吸引巨噬细胞来清除损伤。在低水平和短时间内，大脑中的炎症是有益的。但是当损伤范围很广时，比如中风，炎症会导致问题而不是解决问题。

作者制备脑匀浆，然后按分子量分离其中的蛋白质。他们之前已经证明，一个在15到25千道尔顿之间的子集含有DMAP活性。在这里，他们通过质谱鉴定了该亚群中的候选蛋白质，产生纯化的蛋白质，然后将它们添加到培养的巨噬细胞中。

其中一种蛋白质是DJ-1，它促进巨噬细胞中炎症细胞因子的上调。研究人员发现，这种效应是由巨噬细胞表面的Toll样受体相互作用引起的，而巨噬细胞表面的Toll样受体是介导炎症激活的膜蛋白。为了进一步证实DJ-1的促炎作用，研究小组发现其DAMP活性依赖于蛋白质三维结构的两个关键部分的存在；改变这些可以消除这种影响。最后，他们发现在小鼠模型中，死亡细胞释放出DJ-1，敲除或用抗体阻断DJ-1，可减少中风造成的损伤。

“细胞外DJ-1是一种以前未知的致炎物质，”Shichita说，“DJ-1可能是预防炎症和神经退行性疾病进展的治疗干预的一个假定靶点。”

Shichita博士指出，“DJ-1作为神经元中的一种细胞保护抗氧化蛋白已被彻底研究。然而，我们在这里证明了细胞外释放的DJ-1在缺血性中风后引发神经毒性炎症。缺血神经元内DJ-1对氧化应激的反应增强，但如果缺血应激导致坏死细胞死亡，DJ-1则被动释放到细胞外空间。释放的DJ-1与浸润的髓细胞中的Toll样受体2（TLR2）和TLR4相互作用，引发缺血后炎症，导致缺血性中风的病理恶化。因此，细胞外DJ-1是一种以前未知的炎性DAMP，可能是预防炎症和神经退行性疾病进展的治疗干预的靶点。”

原文检索：Koutarou Nakamura, Seiichiro Sakai, Jun Tsuyama, Akari Nakamura, Kento Otani, Kumiko Kurabayashi, Yoshiko Yogiashi, Hisao Masai, Takashi Shichita. Extracellular DJ-1 induces sterile inflammation in the ischemic brain. PLOS Biology, 2021; 19 (5): e3000939 DOI: 10.1371/journal.pbio.3000939