21、阿司匹林加重性呼吸系统疾病中阿司匹林敏感性的诊断

阿司匹林加重性呼吸系统疾病中阿司匹林敏感性的诊断

1. 引言

早在1902年，就有患者对阿司匹林产生不良反应，表现为呼吸困难和血管性水肿。乙酰水杨酸（ASA）超敏反应常见的两种临床表现为阿司匹林诱发哮喘和阿司匹林诱发荨麻疹，不过在部分患者中，摄入阿司匹林后呼吸道和皮肤症状可能同时出现。本文聚焦于呼吸道型阿司匹林超敏反应，此类反应影响部分哮喘患者，呈现出典型的三联征：对阿司匹林（ASA）和其他非甾体抗炎药（NSAIDs）不耐受、支气管哮喘和鼻息肉病。这些患者在摄入阿司匹林或其他NSAIDs后2小时内，通常会出现急性呼吸困难，常伴有鼻部症状（流涕/鼻塞）。

2. 阿司匹林超敏反应的流行情况

仅依据病史评估，成人哮喘患者中ASA超敏反应的患病率在不同人群中为4.3% - 12%。若采用口服激发试验确定阿司匹林超敏反应，一般哮喘人群中阿司匹林加重性呼吸系统疾病（AERD）的发病率可增至21.1%，重度哮喘患者中患病率高达14 - 24%。在患有慢性鼻 - 鼻窦炎和/或鼻息肉的哮喘患者中，阿司匹林超敏反应的患病率可达30 - 40%。现有数据表明，哮喘患者中阿司匹林超敏反应仍存在诊断不足的情况。

3. AERD患者的临床特征

典型的AERD患者为30 - 40岁女性，通常有慢性鼻 - 鼻窦炎和/或哮喘病史，且这些病史往往先于对阿司匹林超敏反应的出现。部分患者认为疾病始于类似流感的感染，随后发展为慢性难治性鼻 - 鼻窦炎，此时常可检测到鼻息肉。哮喘通常是三联征的第二个组成部分，近半数患者的哮喘由上呼吸道感染诱发。哮喘一旦发作，病程较长，且不受避免使用阿司匹林和其他NSAIDs的影响。

早期报告认为ASA超敏性哮喘患者通常患有“内源性”（即非过敏性）哮喘，但近期研究表明，AERD患者常有特应性过敏史，且对常见过敏原的皮肤试验结果呈阳性。AERD患者不仅对阿司匹林有反应，还会与其他具有强抗炎活性的NSAIDs发生交叉反应，如萘普生、双氯芬酸或吲哚美辛。而像对乙酰氨基酚等弱前列腺素合成抑制剂和选择性COX - 2抑制剂通常能被患者耐受。

以下是AERD患者的临床特征表格：
|特征|详情|
| ---- | ---- |
|发病年龄|20 - 40岁|
|性别比例（女:男）|2:1|
|特应性存在情况|30 - 70%|
|慢性基础疾病|气道嗜酸性浸润、慢性鼻 - 鼻窦炎、CT扫描显示全鼻窦炎、水样流涕、鼻塞、嗅觉丧失、鼻息肉病（60 - 90%，复发率高）、支气管哮喘（中度或难治/重度，30 - 50%需口服类固醇）|
|药物超敏反应|阿司匹林和其他NSAIDs，交叉反应型|

多数阿司匹林超敏性哮喘患者存在慢性鼻 - 鼻窦炎的症状和体征，其病程通常较长，且多数情况下会并发黏膜肥厚和息肉形成。CT检查显示，高达100%的患者存在黏膜肥厚，鼻息肉的出现频率高达90%。鼻息肉病术后复发倾向高，ASA敏感患者的复发率几乎是内源性哮喘患者的三倍，是特应性哮喘患者的七倍。

部分ASA敏感患者仅在上呼吸道出现反应，他们没有哮喘，但鼻部疾病（肥厚性鼻 - 鼻窦炎）的临床表现与ASA三联征患者相似。虽然部分患者随时间可能发展为完整的阿司匹林三联征，但他们未来患哮喘的风险尚不清楚。

阿司匹林敏感患者患有持续性哮喘，病情比一般患者严重，药物需求也更高，包括依赖类固醇治疗。ASA敏感哮喘患者更易患重度哮喘，更可能接受插管治疗，且在过去3个月内更可能使用类固醇冲击治疗。尽管敏感患者摄入阿司匹林或其他NSAIDs可能会加重呼吸道症状，但即使不接触ASA/NSAIDs，上下气道疾病仍会持续且病程较长。阿司匹林超敏反应不仅是严重慢性哮喘发展的重要危险因素，还与近乎致命的哮喘密切相关，此类患者哮喘致命结局的发生率高于无三联征的哮喘患者。

4. AERD的发病机制

AERD的发病机制可能由两种可能不同但在一定程度上重叠的机制解释：一是阿司匹林（NSAIDs）诱发的急性超敏反应机制；二是导致重度哮喘和伴有鼻息肉的鼻 - 鼻窦炎的慢性嗜酸性炎症的发病机制。这两种机制都与花生四烯酸代谢有关，但具体的生化缺陷尚未完全阐明。

4.1 急性阿司匹林诱发反应的发病机制

1975年，Szczeklik等人提出，对ASA和其他NSAIDs的超敏反应机制并非免疫性的，而是与它们抑制前列腺素合成的药理特性有关。一系列实验表明，只有对前列腺素合成有强或至少中度抑制作用的NSAIDs，才能在ASA超敏患者中引发反应。研究认为，ASA诱发的反应是由于抑制了环氧化酶，该酶可将花生四烯酸代谢为前列腺素、血栓素和前列环素。进一步研究显示，阿司匹林和NSAIDs会引发一系列事件，导致炎症细胞激活、介质释放，最终出现急性超敏反应的临床表现：支气管阻塞、流涕和鼻塞。

以下是不同NSAIDs的交叉反应情况表格：
|交叉反应情况|NSAIDs药物|
| ---- | ---- |
|高交叉反应性（30 - 100%）|双氯芬酸、依托度酸、氟比洛芬、苯氧布洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、萘丁美酮、萘普生、吡罗昔康、舒林酸|
|低交叉反应性（5 - 30%）|对乙酰氨基酚（剂量 < 1000mg）、二氟尼柳、尼美舒利、美洛昔康|
|耐受性良好（≤ 1%交叉反应者）|塞来昔布、依托考昔、卢米考昔、帕瑞昔布|

在ASA诱发反应的同时，会释放多种炎症介质，包括半胱氨酰白三烯、PGD2、组胺、肥大细胞类胰蛋白酶和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白ECP，这表明肥大细胞和嗜酸性粒细胞被激活。前列腺素E2的内在缺陷、环氧化酶 - 1对NSAIDs抑制作用的敏感性增加和/或前列腺素EP2受体功能降低，可能导致敏感个体对NSAIDs产生独特反应。另一方面，在阿司匹林激发试验呈阳性后，上下气道以及尿液中半胱氨酰白三烯（LTC4/D4/E4）水平持续升高，白三烯LT1受体拮抗剂可部分预防ASA诱发的反应，这表明白三烯在急性阿司匹林诱发反应的病理生理过程中起重要作用。

尽管阿司匹林抑制cox - 1与半胱氨酰白三烯生成增加之间的联系尚未阐明，但新提出的“双室模型”，即增强半胱氨酰白三烯（CysLT）生成和改变终末器官反应性的模型，可能有助于理解阿司匹林超敏反应的病理生理学。在ASA敏感但ASA耐受患者的鼻息肉上皮细胞和外周血白细胞中，阿司匹林会触发15 - HETE生成，这表明这些患者的15 - LO途径存在特定异常。环氧化酶 - 1的可变剪接变体表达与ASA触发的15 - HETE释放之间的相关性，可能提示环氧化酶和脂氧合酶途径在诱导ASA超敏反应中存在潜在联系。

mermaid流程图如下：

graph LR
    classDef process fill:#E5F6FF,stroke:#73A6FF,stroke-width:2px;
    A(花生四烯酸):::process -->|5 - LOX| B(LTA4):::process
    A -->|COX - 1| C(PGG2):::process
    A -->|COX - 2| D(PGH2):::process
    B --> E(LTC4):::process
    B --> F(LTD4):::process
    B --> G(LTE4):::process
    C --> H(PGE2):::process
    D --> I(PGE2):::process
    J(细胞膜磷脂):::process -->|PLA| A
    K(ASA):::process -->|抑制| COX1(COX - 1):::process
    L(Eos):::process -->|释放介质| M(Asthma):::process
    L -->|释放介质| N(Rhinorrhea):::process
    L -->|释放介质| O(Congestion):::process
    P(Mast cell):::process -->|释放介质| M
    P -->|释放介质| N
    P -->|释放介质| O
    A -->|15 - LOX| Q(15 - HETE):::process
    Q --> R(Lipoxins):::process

4.2 慢性嗜酸性炎症、重度哮喘和伴有鼻息肉的慢性鼻 - 鼻窦炎的发病机制

AERD患者气道黏膜的嗜酸性炎症似乎与摄入阿司匹林或其他NSAIDs无关。完全避免使用NSAIDs并不能改善临床症状，大多数患者在出现对阿司匹林超敏反应之前，上下气道的慢性嗜酸性炎症就已存在多年。病毒感染被认为是阿司匹林超敏反应的主要触发因素，同时也是ASA敏感患者气道慢性炎症的原因。自身免疫也可能在阿司匹林超敏反应中发挥作用，在ASA敏感患者中发现了自身免疫反应标志物，特定HLA - DR抗原的表达与阿司匹林敏感性相关。最近研究发现，对金黄色葡萄球菌肠毒素（SAEs）的IgE抗体与ASA超敏患者鼻息肉中的嗜酸性炎症有关，这表明金黄色葡萄球菌肠毒素作为超抗原，可能触发T细胞介导的炎症反应，并直接影响气道黏膜中嗜酸性粒细胞的增殖和存活。

5. 花生四烯酸代谢产物的作用

AERD患者气道炎症的发病机制与阿司匹林耐受的哮喘患者不同，与花生四烯酸代谢的环氧化酶和脂氧合酶途径异常有关。AERD患者的鼻息肉、鼻息肉上皮细胞和支气管成纤维细胞产生的PGE2减少，COX - 2mRNA表达相应降低。PGE2缺乏可能伴有ASA超敏患者气道黏膜中前列腺素EP2受体表达减少，这表明这种保护性花生四烯酸代谢产物存在功能缺陷。PGE2具有抗炎活性，可抑制嗜酸性粒细胞的趋化和激活，因此局部PGE2生成的内在缺陷和/或相关受体功能障碍，可能导致AERD患者出现更严重的嗜酸性炎症。

与ASA耐受的哮喘患者相比，ASA敏感患者尿液中白三烯E4的基础水平升高，即使在未进行阿司匹林激发试验的情况下也是如此，这表明半胱氨酰白三烯可能是持续性气道炎症的重要介质。然而，在气道中，ASA超敏和ASA耐受患者的白三烯基础水平差异并不一致。在ASA超敏哮喘患者的支气管中，发现表达LTC4合成酶的细胞数量增加，该酶参与花生四烯酸向半胱氨酰白三烯的转化。尽管早期研究表明，体外培养时ASA敏感哮喘患者的鼻息肉产生的半胱氨酰白三烯比阿司匹林耐受患者多，但在分析鼻腔冲洗液时，这些观察结果在体内并未得到证实。ASA敏感和ASA耐受患者的鼻息肉分散细胞中，LTC4的基础和刺激释放量相似。尽管Perez - Novo等人发现，ASA敏感患者鼻息肉组织中LTC4/D4/E4生成增加，参与白三烯生成的酶（5 - LOX和LTC4合成酶）过度表达，但半胱氨酰白三烯的生成与ASA敏感和耐受息肉中的ECP组织浓度相关。此外，ASA敏感患者鼻黏膜中白三烯LT1受体表达增加，可能导致该亚组患者对白三烯的局部高反应性。然而，半胱氨酰白三烯及其受体在ASA敏感患者慢性黏膜炎症发病机制中的作用尚不清楚，因为与ASA耐受患者相比，长期使用LT1受体拮抗剂在缓解鼻部和支气管症状或减小息肉大小方面并未显示出更好的效果。

花生四烯酸代谢产物在15 - LOX途径中产生的异常也与AERD有关。15 - 脂氧合酶在ASA超敏患者的鼻黏膜中似乎上调，在ASA敏感患者的外周血白细胞和鼻息肉组织中，抗炎性脂氧素A4的产生减少，这进一步表明15 - LOX代谢产物在鼻息肉中起重要作用。

6. 细胞因子和生长因子的作用

组织中嗜酸性粒细胞数量增加和ECP释放增加，与细胞因子表达的独特模式有关，上下气道和鼻息肉中与嗜酸性粒细胞激活和存活相关的几种细胞因子（如IL - 5、GMC - SF、RANTES、嗜酸性粒细胞趋化因子）上调。过度产生的IL - 5可能是导致鼻息肉中嗜酸性粒细胞存活增加的主要因素，从而加重了阿司匹林敏感患者的嗜酸性炎症。肥大细胞也是ASA超敏患者上下气道炎症的重要组成部分，血清中肥大细胞衍生介质类胰蛋白酶和稳定的PGD2代谢产物的基线水平升高。在鼻息肉组织中，肥大细胞的密度与息肉切除术的次数相关，这表明这些细胞在鼻息肉病的发病机制中起重要作用。在同一项研究中，发现阿司匹林超敏哮喘患者鼻息肉上皮细胞中干细胞因子（SCF）增加，该细胞因子对人类肥大细胞的分化、存活、趋化和激活至关重要，且与肥大细胞密度和息肉切除术次数密切相关。有报道称，AERD患者外周血培养的肥大细胞中，半胱氨酰白三烯释放增加，且PGE2对白三烯释放的调节存在差异，这进一步支持了这些细胞的重要作用。单核细胞和活化T细胞在维持ASA敏感患者炎症反应中的潜在作用也被提出。

7. AERD患者的总体诊断方法

阿司匹林超敏反应的存在是广泛气道黏膜炎症的标志，医生应全面检查上下气道。大多数AERD患者病情严重，ASA敏感性与危及生命的哮喘发作风险增加相关。与阿司匹林耐受的哮喘患者相比，这些患者使用支气管扩张剂后FEV1的增加明显较低，这表明存在与气道重塑相关的不可逆气道阻塞。

几乎所有患有哮喘和ASA超敏反应的患者都有鼻窦黏膜肥厚性炎症，通常累及多个鼻窦，复发性鼻息肉病反映了慢性鼻 - 鼻窦炎的存在及典型症状。怀疑AERD时，医生应进一步诊断上气道。对于疑似ASA超敏反应的患者，应进行柔性鼻内镜检查和鼻窦CT扫描，以评估上气道炎症的程度。AERD患者的鼻窦CT扫描评分平均明显较高，尽管ASA敏感和耐受患者之间存在一定重叠。研究表明，CT上的肥厚程度可预测AERD的可能性，鼻窦CT评分 < 12支持有阿司匹林不良反应模糊病史的患者对阿司匹林耐受的可能性。

早期文献认为，阿司匹林超敏反应与无过敏性致敏（特应性）有关，特应性被认为会降低阿司匹林超敏反应的风险。然而，近期多项研究表明，大多数AERD患者（50 - 70%）有多种过敏性致敏情况。因此，如果存在其他危险因素（如重度哮喘或鼻息肉病），特应性不应排除对ASA超敏反应的怀疑。特应性致敏甚至被认为是口服阿司匹林激发试验的哮喘患者中阿司匹林敏感性的危险因素。对吸入性过敏原的特应性致敏可能是AERD患者气道炎症发病机制的重要因素，因此对这类患者进行过敏检查是完全合理的。

8. ASA超敏反应诊断中的病史采集

对于中度至重度哮喘患者，应始终怀疑其对ASA或其他NSAIDs存在超敏反应。女性、慢性鼻 - 鼻窦炎、鼻息肉病或有近乎致命的哮喘发作病史，会显著增加AERD的风险。另一方面，儿童期起病的哮喘、特应性背景或病史中无鼻息肉病，并不能排除对ASA的超敏反应。

在临床环境中，ASA超敏反应的诊断通常基于ASA或其他非甾体抗炎药诱发的不良反应病史。如果患者有令人信服的反复药物诱发不良反应病史，可能无需通过激发试验确认超敏反应。然而，AERD患者关于阿司匹林或其他NSAIDs不良反应病史的可靠性可能有限，激发试验通常是确认/排除超敏反应所必需的。对于有NSAIDs反应阴性病史和/或从未接触过NSAIDs的哮喘患者，存在其他危险因素（鼻 - 鼻窦炎、鼻息肉病、近乎致命反应病史）会增加AERD的风险，可能需要进行激发试验。因此，临床医生应根据每个患者的具体情况，考虑是否有必要进行进一步诊断以确认/排除对阿司匹林的超敏反应。最近发布的EAACI/GA2LEN指南有助于规范临床环境中诊断性阿司匹林激发试验的操作。

以下是影响ASA超敏反应病史可靠性的因素表格：
|因素|详情|
| ---- | ---- |
|基础疾病|潜在的慢性且常不稳定的疾病|
|伴随治疗|可能掩盖症状的伴随治疗|
|药物隐藏|NSAIDs常隐藏在复合制剂中|
|近期耐受性|近期对NSAIDs耐受性良好的病史|

9. 阿司匹林激发试验

虽然口服激发试验是诊断阿司匹林超敏反应的金标准，但用赖氨酸 - ASA进行鼻腔或支气管激发试验，也是确认/排除哮喘患者药物超敏反应的有效替代方法。

9.1 口服激发试验

口服阿司匹林激发试验于20世纪70年代初引入临床实践，被认为是诊断阿司匹林和其他NSAIDs超敏反应的金标准。目前已开发出多种口服阿司匹林激发试验方案，剂量递增和加量间隔各不相同，但尚无一种方案被普遍接受为标准方案。最近，EAACI/GA2LEN的一个专家小组提出了详细的口服阿司匹林激发试验方案，该方案综合了多个研究小组的经验，未来可能成为标准激发试验方案。

口服激发试验应在医院进行，确保能立即获得急救设备和服务。如果患者有对NSAIDs严重过敏反应病史，或患有严重的心脏、肺、肾脏或消化道疾病，则禁止进行口服试验。其他禁忌证包括怀孕、目前正在使用β - 受体阻滞剂或近期有呼吸道感染。在激发试验前，患者的哮喘应得到良好控制，FEV1应超过预测值的70%。激发试验前推荐的药物停药时间如下表所示，且口服皮质类固醇的常规治疗剂量不应超过泼尼松龙等效剂量10mg。

药物	停药时间
短效β2 - 激动剂	6小时（尽可能8小时）
长效β2 - 激动剂	24小时（尽可能48小时）
长效茶碱	24小时（尽可能48小时）
异丙托溴铵	24小时
短效抗组胺药	3天
色甘酸钠	8小时
奈多罗米钠	24小时
白三烯调节剂	24小时

第一天，每1.5 - 2小时服用安慰剂胶囊，每次激发后每30分钟测量一次FEV1，以确定基线变异性。第二天，患者最初服用10 - 30mg阿司匹林，然后每1.5 - 3小时剂量加倍，直到出现阳性反应。EAACI/GALEN专家小组目前推荐的加量水平如下表所示。如果FEV1至少下降20%和/或出现支气管外症状（鼻塞、流涕、眼部充血、皮肤红斑、胃肠道症状），则认为反应为阳性。大多数患者的反应在20 - 60分钟内开始，阳性激发试验中90分钟后出现阳性反应的可能性低至5.2%。

试验阶段	内容
第一天（安慰剂）	测量FEV1，若基线FEV1至少为患者预测值的70%，则开始挑战；每1.5 - 2小时服用三（或可选四）粒安慰剂胶囊；每30分钟测量一次FEV1，允许值与基线的差异 < 15%
第二天（阿司匹林）	测量基线FEV1，根据过去对阿司匹林的反应史选择起始剂量： - 中度反应史：从27mg阿司匹林开始，每1.5 - 2小时服用指数递增剂量的阿司匹林（44、117、312mg），直至累积剂量达到500mg。 - 严重反应史（严重呼吸困难和/或过敏性休克）：从10mg阿司匹林开始，1.5 - 2小时后服用17mg，（即27mg剂量分两次服用以确保安全），然后服用44、117和312mg。

当出现阳性反应时，应使用沙丁胺醇雾化吸入、静脉注射抗组胺药（如氯马斯汀）和口服或静脉注射糖皮质激素治疗症状，以防止延迟症状的发展。由于可能出现呼吸道症状的晚期复发，阳性口服反应后，患者尽可能住院24小时。或者，患者应在完成激发试验后至少在诊所停留1 - 2小时，只有当FEV1恢复到接近基线水平（至少为激发前值的90%）时才能出院。出院时，患者应获得峰流速仪，并被指示每2 - 3小时监测一次PEF，直至深夜，然后在第二天早上再次监测。

也可以使用激发试验后测量的最低FEV1计算诱发FEV1下降20%的激发阿司匹林剂量（PD20ASA）。然而，由于大多数情况下，正在发展的反应会被支气管扩张剂中断，因此PD20计算在口服阿司匹林激发试验中的实用性值得怀疑。如果患者摄入最终剂量312mg阿司匹林（相当于累积剂量500mg）且耐受良好，则认为患者对阿司匹林耐受。

阴性激发试验结果可排除阿司匹林超敏反应的存在，但也可能反映在激发试验过程中出现了“沉默脱敏”现象，或者有时是用于控制慢性炎症性疾病的药物的阻断作用。使用哮喘控制疗法（特别是抗白三烯药物，但也包括长效β2 - 激动剂和吸入性类固醇）可能会减轻反应，并使阿司匹林激发试验的反应从支气管（哮喘症状和FEV1下降）转变为鼻眼反应。同样，使用抗组胺药可能会显著减少不仅是皮肤症状，还包括呼吸道症状的出现，从而增加阿司匹林激发试验假阴性结果的发生率。然而，对于疑似ASA超敏反应的患者，不建议在阿司匹林激发试验前停用控制药物，因为这可能会增加严重反应的风险。维持常规抗炎治疗可以预防严重反应的发生，即使是那些有因意外使用ASA或NSAIDs而住院、入住重症监护病房或插管病史的患者。

诊断性口服激发试验虽然是确认ASA敏感性的金标准，但这是一个耗时的过程，需要有经验的人员操作，且存在严重全身反应的风险。在某些情况下，口服激发试验可以用替代的吸入或鼻内阿司匹林激发试验代替。

9.2 支气管激发试验

1977年，Bianco等人引入了用赖氨酸 - 阿司匹林（乙酰水杨酸的一种可溶性形式）进行吸入激发试验，目前该试验可被认为是确认/排除AERD患者阿司匹林敏感性的首选试验。根据EAACI/GA2LEN方案，吸入稀释剂后，通过剂量计以30分钟的间隔吸入递增剂量的赖氨酸 - 阿司匹林，可在门诊环境中在不到5小时内完成该试验。如果在吸入后10、20或30分钟记录到FEV1至少下降20%，则认为试验为阳性，并停止试验。如果观察到阳性反应，则从剂量 - 反应曲线计算PD20 ASA。

在一些患者中，吸入激发试验还会诱发支气管外症状，这与骨髓中炎症细胞祖细胞的系统性募集有关。尽管早期观察认为吸入赖氨酸 - 阿司匹林激发试验不会诱发晚期反应，但实际上该试验也可能诱发晚期反应，因此在激发试验后，对早期反应进行适当处理，并使用峰流速仪在家中监测患者长达24小时是必要的。有报道称，吸入赖氨酸 - 阿司匹林后会出现全身性严重反应，这表明即使是这种类型的激发试验也存在潜在的危险反应风险，应在有经验的工作人员和适当急救支持的中心进行。

与口服激发试验相比，吸入试验进行起来更快、更安全，且反应通常很容易用雾化β2 - 激动剂逆转。一般来说，阳性反应发生后患者的处理方法与口服阿司匹林激发试验后描述的方法相似。根据Dahlen和Zetterstrom的研究，两种试验的敏感性和特异性相似（均为90%），而Nizankowska等人的研究表明，支气管吸入试验的敏感性略低（77%对89%），但两种激发试验的特异性相同（93%）。这些数据证实，阿司匹林吸入试验可推荐作为AERD患者的标准诊断程序。

9.3 鼻腔激发试验

在某些情况下，口服或吸入阿司匹林激发试验可以用鼻内阿司匹林激发试验代替，该试验快速、安全，可在门诊进行。特别推荐对于肺功能较低的哮喘患者，不适合进行支气管激发试验时使用。

在进行试验前，应进行仔细的鼻科检查，排除严重的鼻部病变（如明显的鼻息肉病、鼻中隔偏曲或鼻中隔穿孔）。如果在激发试验前不存在严重的鼻阻塞，且将临床症状与客观、标准化的气流测量技术相结合来评估结果，那么用赖氨酸阿司匹林进行鼻腔激发试验是诊断阿司匹林超敏反应的可靠方法。可以使用声学鼻测量法、主动前鼻测压法或鼻峰吸气流量测量法，客观评估激发试验过程中的鼻阻塞情况。应记录每次服用阿司匹林前后的临床症状（流涕、鼻塞、打喷嚏、鼻、腭或喉咙瘙痒），并使用视觉模拟量表量化临床症状的强度。由于鼻内阿司匹林激发试验也可能导致支气管收缩，因此建议在测量鼻腔功能的同时，通过PEF或肺功能测定评估下呼吸道功能。

通过Eppendorf移液器将盐水和递增浓度的赖氨酸 - 阿司匹林溶液依次滴入每个鼻孔，患者头部后仰1分钟，每10分钟记录一次所有参数（客观和主观）。如果出现临床症状和/或客观记录到明显的鼻阻塞，则认为反应为阳性。声学鼻测量法测量的总鼻流量减少25%，或鼻测压法或鼻峰流量仪测量的吸气鼻流量与基线相比下降40%，均表明为阳性反应。

在有经验的医生手中，鼻内阿司匹林激发试验的敏感性可能超过80%，特异性接近95%，因此其性能接近支气管激发试验。这种激发途径的一些局限性与有明显鼻阻塞、鼻气流紊乱或非特异性鼻反应性的患者有关。

9.4 静脉激发试验

Martelli提出用吲哚美辛进行静脉激发试验来诊断阿司匹林超敏反应。静脉注射后4 - 18分钟开始出现支气管反应，反应的时间进程与支气管吲哚美辛激发试验相似，1小时后FEV1下降达到最大值。日本的一个研究小组使用安替比林（氨基比林，一种吡唑酮衍生物）代替口服/吸入激发试验，以确认阿司匹林超敏反应的诊断。然而，安替比林不仅是一种强环氧化酶 - 1抑制剂，模拟了阿司匹林的作用，而且具有高度免疫原性，在一些患者中可能引发非交叉反应性、很可能是IgE介导的全身性反应。

也有人使用静脉注射乙酰水杨酸的可溶性形式赖氨酸 - 阿司匹林，诱发ASA超敏哮喘患者的支气管收缩。最近，赖氨酸 - 阿司匹林静脉激发试验被用于AERD患者的诊断和阿司匹林脱敏治疗的启动。尽管作者声称使用NSAIDs进行静脉激发试验安全、方便，但这些激发途径的敏感性、特异性和总体实用性仍有待评估。

10. 替代NSAIDs耐受性测试

其他NSAIDs，如萘普生、布洛芬或酮洛芬，是对COX - 1有主要优先活性的强环氧化酶抑制剂，可能会在30 - 80%的ASA敏感患者中引发不良反应。因此，有阿司匹林不良反应病史的患者应严格避免使用其他已知对环氧化酶有中度至强抑制作用的NSAIDs。

一旦确定了ASA超敏反应，应向患者推荐替代NSAIDs。即使目前没有立即使用NSAIDs治疗的指征，医生也应考虑患者未来可能需要止痛、退热或抗炎治疗的需求。对前列腺素合成酶抑制作用较弱的NSAIDs（如对乙酰氨基酚）和选择性COX - 2抑制剂，似乎能被大多数ASA敏感哮喘患者耐受。在临床实践中，对于患有哮喘和NSAIDs超敏反应的患者，可以推荐使用中等剂量（最高1000mg）的对乙酰氨基酚。然而，由于在一些患者中，即使更低的剂量也可能引发不良反应，因此在推荐该药物之前，应使用500mg对乙酰氨基酚进行口服耐受性测试。

优先COX - 2抑制剂（尼美舒利、美洛昔康）能被大多数但不是所有超敏患者耐受，给药前需要进行口服激发试验。大多数有对阿司匹林或其他NSAIDs单纯支气管反应病史的哮喘患者，可以安全使用选择性COX - 2抑制剂（如塞来昔布）。

如果需要使用替代NSAIDs治疗，并且选择了对COX - 1有中度或低偏好的药物，那么在医生办公室给予第一剂药物并观察患者1 - 2小时似乎是合理的。在计划进行替代药物激发试验时，应记住对阿司匹林（口服或吸入）的阳性反应后，会出现对这些药物进一步给药的不应期，完全恢复敏感性大约在接触后5 - 7天。

11. ASA超敏反应的体外诊断测试

由于在AERD患者中未发现针对阿司匹林和NSAIDs的特异性抗体，且排除了超敏反应的免疫机制，自20世纪70年代以来，人们一直在尝试开发一种体外细胞活化试验来识别敏感患者。一些提出并测试的细胞活化试验（如血小板活化试验或组胺释放试验），被证明无法可靠地区分对阿司匹林/NSAIDs敏感和不敏感的个体。最近，提出了三种测量阿司匹林特异性外周血白细胞活化的体外试验，用于诊断阿司匹林超敏反应。

11.1 硫代白三烯释放试验

多项研究表明，AERD患者外周血白细胞中，阿司匹林触发的LTC4释放增加。ASA敏感和ASA耐受白细胞中白三烯释放的差异总是定量的，敏感性通常较低，在不同研究中为18% - 82%，而特异性在一些研究中接近99%。然而，这些研究涉及的患者数量较少，仅测试了高度选择的敏感哮喘患者群体，且缺乏适当的对照组。

如果除了阿司匹林外，还测试其他NSAIDs并分析综合结果，硫代白三烯试验的性能可能会进一步提高。然而，也有完全阴性的研究报告，显示用阿司匹林刺激PBL时，白三烯的释放大多是非特异性的。综合来看，目前无论是非商业方法还是商业方法，测量阿司匹林诱导的PBL中硫代白三烯释放，都不能被认为是排除或确认ASA超敏反应的可靠工具。

11.2 嗜碱性粒细胞活化试验

在早期使用组胺释放测量的试验之后，最近开发了基于流式细胞术的嗜碱性粒细胞活化试验（BAT），该试验依靠抗IgE来鉴定嗜碱性粒细胞，并用抗CD63来评估这些细胞的活化情况。

体外激发试验中测量细胞表面分子CD63的表达，已被用于诊断各种超敏反应，包括对阿司匹林的超敏反应。对于安替比林（一种吡唑酮衍生物，主要引起皮肤反应），该试验的敏感性和特异性分别为42%和100%。当评估不同NSAIDs的敏感性时，其范围从15%到55%，特异性通常超过90%。

在Sanz等人的研究中，市售的试验（Flow Cast; Buhlmann）的敏感性为41%，特异性为100%，阳性和阴性预测值接近100%。然而，在这些研究中，分析的是对不同NSAIDs有呼吸道和/或皮肤型超敏反应的异质患者群体，且对照组未进行临床特征描述。此外，也有研究未证实BAT可用于可靠诊断NSAID超敏反应。需要在更大、定义更明确的患者群体中进行研究，以评估该试验在诊断AERD中的实际性能。

11.3 HETE生成试验（ASPITest）

已证实阿司匹林可以在体外触发ASA敏感患者鼻息肉上皮细胞和外周血白细胞中花生四烯酸代谢产物15 - 羟基二十碳四烯酸（15 - HETE）的生成，但在ASA耐受的哮喘患者或健康受试者中则不会。基于这一观察结果，测量PBL中15 - 羟基二十碳四烯酸（15 - HETE）的释放，被提出作为阿司匹林敏感患者识别试验（ASPITest®）。与其他体外试验不同，ASPITest在测试的阿司匹林浓度范围内，显示出ASA敏感和ASA耐受哮喘患者之间的差异主要是定性的，而不仅仅是定量的。阿司匹林触发的PBL中15 - HETE释放，在一定程度上模拟了AERD患者体内观察到的对阿司匹林的不良反应：在一些患者中，另一种非选择性环氧化酶抑制剂萘普生或布洛芬也可以触发15 - HETE释放，但COX - 2选择性NSAID塞来昔布不影响其释放。在高度选择的AERD患者群体中测试的阿司匹林触发的15 - HETE释放的敏感性为82%，特异性为83%，阴性和阳性预测值分别为0.79和0.86。这些数据表明，测量PBL中15 - HETE释放，可能有助于检测哮喘患者的ASA超敏反应。

12. 基于AERD生化和分子异常的新诊断措施展望

在AERD患者中可以检测到几种生化异常，但这些异常仅在部分而非所有ASA敏感患者中具有特异性。大多数这些异常与花生四烯酸代谢有关，可以在容易获取的生物材料（如血液、尿液或呼出气体）中检测到。然而，这些异常对预测或确认ASA敏感性的诊断价值尚未评估，因此目前不能推荐用于临床常规检查。

最具特征的异常如下表所示：
|异常情况|外周血细胞|尿液|呼出气体|组织|
| ---- | ---- | ---- | ---- | ---- |
|PGE2生成减少|+/−| |无|NPEC +|
|PGE2受体表达减少| | | |NP +|
|环氧化酶 - 2表达减少|无| | |NP + BM ?|
|半胱氨酰白三烯生成增加|+/−|+|+/−|NP +/−|
|LT1受体表达增加| | | |NP +|
|LTC4合成酶| | | |BM + NP +|
|脂氧素生成减少|+| | |NPEC +|

注：+ 表示有充分证据；−/+ 表示不确定；* 表示不相关或信息不可用；NP 表示鼻息肉；NPEC 表示鼻息肉上皮细胞；BM 表示支气管黏膜。

尿液中白三烯E4基础水平升高，被认为是AERD最具特异性的指标。即使在未纯化的尿液样本中，也可以通过ELISA轻松检测到LTE4，尽管质谱法似乎更敏感。与ASA耐受的哮喘患者相比，ASA敏感患者的尿液中LTE4排泄持续增加，即使在未进行阿司匹林激发试验的情况下也是如此，且ASA敏感哮喘患者尿液中LTE的平均水平比敏感患者高1 - 2倍。然而，通常会观察到与非敏感哮喘患者有显著重叠，因此不能仅通过单次尿液LTE4测量来预测ASA敏感性。此外，尿白三烯增加与ASA敏感和ASA耐受患者中慢性增生性鼻 - 鼻窦炎和息肉病的存在和严重程度有关，这表明尿液中半胱氨酰白三烯的基础水平反映了气道炎症的严重程度，例如通过组织嗜酸性粒细胞数量增加和可能的肥大细胞数量增加来体现。鼻窦手术后尿白三烯显著减少，证实尿液白三烯反映了不同组织中白三烯生成细胞总数的总体增加，而不是AERD特异性的生化异常。

其他花生四烯酸代谢异常（如上表所列）对阿司匹林敏感性诊断的预测价值仍不确定，远不能用于临床常规检查。AERD诊断的一个新的但仍未探索的领域与阿司匹林超敏反应的可能遗传背景有关。尽管已经发现了几种单核苷酸多态性（SNPs）与阿司匹林超敏反应相关，但这些关联的强度较弱，不能用于检测AERD。然而，一组多态性的预测价值仍有待确定。

13. 结论

阿司匹林加重性呼吸系统疾病是支气管哮喘的一种独特表型，疾病失控和严重上呼吸道炎症的风险增加。确认阿司匹林超敏反应并推荐替代NSAIDs非常重要。诊断ASA超敏反应的标准仍然是阳性病史与安慰剂对照的口服、支气管或鼻腔途径阿司匹林激发试验相结合。新开发的体外试验需要进一步研究和验证，才能成为确认阿司匹林超敏反应存在的可接受工具。

阿司匹林加重性呼吸系统疾病中阿司匹林敏感性的诊断

14. 综合诊断流程总结

为了更清晰地展示对阿司匹林加重性呼吸系统疾病（AERD）患者的诊断流程，下面用 mermaid 流程图呈现：

graph LR
    classDef process fill:#E5F6FF,stroke:#73A6FF,stroke-width:2px;
    A(患者就诊):::process --> B{是否有哮喘或鼻病症状}:::process
    B -->|是| C{是否有阿司匹林或NSAIDs不良反应史}:::process
    B -->|否| D(暂不考虑AERD):::process
    C -->|是| E(详细采集病史):::process
    C -->|否| F{是否存在其他风险因素}:::process
    F -->|是| E
    F -->|否| D
    E --> G(进行上气道检查<br>柔性鼻内镜和鼻窦CT扫描):::process
    G --> H{CT扫描评分及上气道情况}:::process
    H -->|异常| I{是否进行激发试验}:::process
    H -->|正常但仍怀疑| I
    I -->|是| J(选择激发试验类型):::process
    J -->|口服| K(口服激发试验):::process
    J -->|支气管| L(支气管激发试验):::process
    J -->|鼻腔| M(鼻腔激发试验):::process
    J -->|静脉| N(静脉激发试验):::process
    K --> O{试验结果}:::process
    L --> O
    M --> O
    N --> O
    O -->|阳性| P(确诊AERD，推荐替代NSAIDs):::process
    O -->|阴性| Q{是否考虑体外试验}:::process
    Q -->|是| R(选择体外试验类型):::process
    R -->|硫代白三烯释放试验| S(硫代白三烯释放试验):::process
    R -->|嗜碱性粒细胞活化试验| T(嗜碱性粒细胞活化试验):::process
    R -->|HETE生成试验| U(HETE生成试验):::process
    S --> V{试验结果}:::process
    T --> V
    U --> V
    V -->|阳性| P
    V -->|阴性| D
    Q -->|否| D

这个流程图展示了从患者就诊开始，通过病史采集、上气道检查、激发试验以及可能的体外试验等一系列步骤，逐步确定是否为 AERD 患者的过程。

15. 各诊断方法优缺点对比

为了帮助临床医生更好地选择合适的诊断方法，下面列出不同诊断方法的优缺点：
|诊断方法|优点|缺点|
| ---- | ---- | ---- |
|口服激发试验|诊断金标准，能全面评估药物反应|耗时，需医院环境，有严重全身反应风险，受药物影响大|
|支气管激发试验|速度较快，安全性相对高，反应易逆转|可能诱发全身反应，对部分患者不适用|
|鼻腔激发试验|快速安全，可门诊进行|对有鼻阻塞等患者有局限性|
|静脉激发试验|可用于诊断和脱敏启动|敏感性、特异性和实用性待评估|
|硫代白三烯释放试验|特异性较高|敏感性低，样本和对照组选择有局限|
|嗜碱性粒细胞活化试验|部分研究特异性高|需更大群体验证，对照组特征不明|
|HETE生成试验|有一定敏感性和特异性|应用范围待扩大|

16. 临床实践中的注意事项

在临床实践中，对于怀疑 AERD 的患者，医生需要注意以下几点：
1. 病史采集的全面性 ：不仅要询问阿司匹林或 NSAIDs 的不良反应史，还要了解患者的基础疾病、用药情况、过敏史等，以准确评估风险。
2. 激发试验的安全性 ：无论选择哪种激发试验，都要确保在有急救设备和经验丰富人员的环境中进行，严格掌握禁忌证。
3. 药物的影响 ：在进行激发试验前，要合理安排药物停药时间，但对于控制哮喘的药物，不能随意停用，以免增加严重反应风险。
4. 综合诊断 ：不能仅仅依靠单一的诊断方法，要结合病史、上气道检查、激发试验和体外试验等结果进行综合判断。

17. 未来研究方向

虽然目前对于 AERD 的诊断已经有了多种方法，但仍有许多方面需要进一步研究：
1. 发病机制的深入研究 ：进一步阐明阿司匹林抑制 cox - 1 与半胱氨酰白三烯生成增加之间的联系，以及 15 - LO 途径异常在发病中的具体作用。
2. 新诊断标志物的发现 ：寻找更具特异性和敏感性的诊断标志物，如特定的基因标志物、细胞因子等，提高诊断的准确性。
3. 体外试验的优化 ：对现有的体外试验进行优化，提高其敏感性和特异性，使其能够更广泛地应用于临床。
4. 遗传因素的研究 ：深入研究阿司匹林超敏反应的遗传背景，明确相关基因多态性的作用，为个性化诊断和治疗提供依据。

18. 总结

阿司匹林加重性呼吸系统疾病是一种具有独特临床特征和发病机制的疾病，对患者的健康造成严重威胁。准确诊断阿司匹林超敏反应对于患者的治疗和管理至关重要。目前，诊断方法包括病史采集、激发试验和体外试验等，但各有优缺点。在临床实践中，医生应综合运用各种方法，遵循相关指南，确保诊断的准确性和安全性。同时，未来需要进一步开展研究，以提高诊断水平，为患者提供更好的治疗方案。

通过对 AERD 诊断的深入了解，我们能够更好地识别患者，采取有效的治疗措施，改善患者的生活质量，降低疾病的严重程度和并发症的发生风险。希望本文能够为临床医生和相关研究人员提供有价值的参考。