13、免疫检查点阻断疗法获得性耐药机制解析

免疫检查点阻断疗法获得性耐药机制解析

免疫治疗为癌症治疗带来了新的希望，然而，肿瘤细胞可能会逐渐获得对免疫检查点阻断疗法（ICBT）的耐药性，这限制了其长期疗效。本文将深入探讨ICBT获得性耐药的多种机制，为开发更有效的治疗策略提供依据。

1. T细胞耗竭

T细胞耗竭是在某些慢性感染和癌症进展过程中出现的T细胞功能障碍状态。耗竭的T细胞效应功能低下或丧失，持续高表达抑制性检查点，且转录状态与功能性效应或记忆T细胞不同。

T细胞耗竭的发展是一个渐进的过程。最初，T细胞会失去产生IL - 2、高增殖能力和体外杀伤能力等功能。在功能障碍的中间阶段，T细胞缺乏肿瘤坏死因子（TNF）和IFN - γ，无法产生β - 趋化因子，也不能脱颗粒。在功能障碍的最终阶段，肿瘤和病毒特异性的T细胞会从免疫微环境中被清除。

目前的研究正在探索抑制性免疫检查点在T细胞耗竭过程中的调控机制，以及抑制性免疫检查点阻断剂如何逆转这种耗竭状态。研究发现，在PDCD1基因上游23.8kb处有一个与T细胞耗竭时染色质变化相关的基因组区域，它可能是维甲酸受体（RAR）、T - box转录因子21（T - bet）和SRY - box 3（SOX3）转录因子的结合位点。当这些转录因子结合位点发生突变时，淋巴细胞中PD - 1的表达会受到抑制，这为理解T细胞耗竭时抑制性免疫检查点表达上调的机制提供了线索，但其他抑制性免疫检查点的上调机制仍不清楚。

靶向肿瘤浸润T细胞上的PD - 1可以部分逆转T细胞功能障碍。根据Eomesodermin（Eomes）、T - bet和PD - 1的表达，耗竭的T细胞可分为两个亚型。T - bet高Eomes低PD - 1中等亚型的T细胞可以通过阻断P