27、癌症靶向治疗耐药性的新兴疗法及未来方向

癌症靶向治疗耐药性的新兴疗法及未来方向

1. 基因多态性与肺癌治疗

在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中，存在一种常见的 BIM 基因缺失多态性，它会导致患者对酪氨酸激酶（TK）抑制剂产生内在抗性和较差的反应。目前有一项临床试验（NCT02151721）正在测试伏立诺他/吉非替尼联合疗法对具有 BIM 缺失多态性且对表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂耐药的 EGFR 突变患者的治疗潜力。

2. 免疫疗法联合治疗

2.1 黑色素瘤靶向治疗与免疫细胞的关系

肿瘤微环境，特别是肿瘤浸润淋巴细胞，在黑色素瘤对靶向治疗的反应中起着重要作用。使用基于 BRAF 抑制剂的疗法治疗的患者，在治疗早期会出现 CD4⁺ 和 CD8⁺ 淋巴细胞显著浸润肿瘤的情况。而且，肿瘤内 CD8⁺ 淋巴细胞数量的增加与肿瘤大小的减小和治疗后活检中坏死的增加相关。此外，BRAF 和 MEK 抑制剂的治疗会导致黑色素瘤抗原表达增加，并减少免疫抑制细胞因子 IL - 6 和 IL - 8 的产生。同时，有确凿证据表明，BRAF 抑制会导致肿瘤细胞上 PD - L1 的表达增加，而 PD - L1 是免疫检查点疗法的一个靶点。尽管一些临床前研究指出 MEK 抑制可能对 T 细胞有抑制作用，但曲美替尼治疗对循环免疫细胞的抑制作用极小，并且可以增强 CD8⁺ 效应细胞的功效和肿瘤浸润能力。

2.2 免疫检查点抑制剂在黑色素瘤治疗中的应用

现代癌症免疫疗法主要通过使用针对关键调节因子或检查点的单克隆抗体来增强细胞介导的免疫。免疫检查点 CTLA4（细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4）和 PD - 1（程序性细胞死亡蛋白 1）的抗体抑制剂显著提高了高危黑色素瘤