25、克服靶向治疗耐药性的新兴疗法

克服靶向治疗耐药性的新兴疗法

引言

在过去二十年中，分子靶向疗法的发展彻底改变了癌症治疗。这些个性化疗法通常是小分子抑制剂或单克隆抗体，针对对肿瘤细胞增殖和存活至关重要的癌症特异性蛋白质。其背后的原理是癌细胞对单一驱动癌基因的持续依赖，即“癌基因成瘾”现象。即便常见实体肿瘤平均有33 - 66个蛋白质改变突变，像黑色素瘤和肺癌这类高度突变肿瘤多达200个非同义突变，但癌细胞仍依赖单一驱动突变，许多额外突变是无选择性优势的乘客突变。

分子疗法显著改善了患者预后，如针对EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的EGFR选择性抑制剂，以及针对BRAFV600突变的转移性黑色素瘤的BRAF激酶抑制剂。然而，尽管响应率高，大多数患者在接受靶向治疗的第一年内仍会病情进展。

癌症中的靶向疗法

• 抑制BCR - ABL酪氨酸激酶 ：酪氨酸激酶（TK）抑制剂伊马替尼是首个获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于慢性髓系白血病（CML）临床治疗的靶向疗法。CML由BCR - ABL突变癌基因驱动，该基因通过9号和22号染色体易位产生。伊马替尼选择性抑制BCR - ABL，一线治疗使CML患者获得持久响应，总生存期（OS）达89%，中位随访60个月。此外，伊马替尼还靶向血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和c - KIT的TK活性，约70 - 80%的胃肠道间质瘤（GIST）有c - KIT激活突变，5 - 8%有PDGFRα亚基激活突变。III期临床研究显示，伊马替尼可使70 - 85%的GIST患者实现疾病控制，中位无进展生存期（PFS）为20 - 24个月。
• 抑制EGFR家族受体