17、叶酸介导的蛋白质和肽类药物向肿瘤的递送

叶酸介导的蛋白质和肽类药物向肿瘤的递送

一、引言

在大多数癌症治疗中，要提高癌细胞的杀伤比例，往往需要指数级增加抗癌药物的剂量。然而，大多数化疗药物会无差别地分布到恶性和非恶性细胞中，这会对活跃增殖的健康组织产生毒副作用，因此大多数化疗药物只能使用有限的剂量。所以，需要有技术能够将药物分子选择性地递送到肿瘤部位，而不影响正常组织。

一种解决方案是将抗增殖剂与肿瘤归巢配体结合，选择性地递送至肿瘤细胞。例如，利用叶酸（FA）配体将治疗和成像剂递送至表达叶酸受体（FR）的细胞。FR对FA具有高亲和力，解离常数（Kd）在0.1 - 1 nM之间。当FA与其他分子共价连接时，形成的结合物仍能保持与细胞表面FR的亲和力。结合到FR后，叶酸及其药物结合物会通过受体介导的内吞机制被细胞摄取。

FR在人体不同组织和细胞类型中的分布并不均匀。在某些正常上皮细胞中，FR的表达量有限，但在源自相同细胞类型的恶性组织中，FR会显著过表达。在新鲜肿瘤标本中，超过90%的卵巢及其他妇科癌症、约50%的肺癌和25%的乳腺癌都检测到FR的存在。有趣的是，在许多卵巢癌组织样本中，侵袭性最强（晚期、高级别）的癌症中FR的表达水平最高。因此，FR被认为是一种合适的肿瘤标志物，临床上可用于区分恶性和非恶性组织，同时也可作为将各种药物递送至癌细胞的可靶向受体。

二、FA与蛋白质和肽的偶联方法

2.1 FA的性质

FA是一种对光敏感的有机分子，在未离子化形式下，其水溶性有限（0°C时为10 mg/L，100°C时为500 mg/L），但作为二钠盐时，溶解度显著增加（0°C时为15 g/L）。在水溶液中，FA及其一些结合物倾向于形成氢键连接的平面四聚体，这些四