超越AlphaFold 3！ProRNA3D搞定RNA蛋白互作，攻克癌症、病毒有了新武器

最新推荐文章于 2025-12-05 14:05:13 发布

原创最新推荐文章于 2025-12-05 14:05:13 发布 · 721 阅读

19 ·

CC 4.0 BY-SA版权

文章标签：

#3d

弗吉尼亚理工（Virginia Tech）的 Debswapna Bhattacharya 团队在《细胞系统》（Cell Systems）期刊上发表了一篇文章。

他们开源了一个名为ProRNA3D-single的AI工具。这东西只靠一条蛋白质序列和一条RNA序列，就能预测出它俩搅和在一起之后的三维立体结构。

在这个赛道上，即便是DeepMind大名鼎鼎的AlphaFold 3，表现也只能算差强人意。

AI预测界的旧王与新贵

生命活动的核心，很多时候就是蛋白质和RNA这对CP在干活，比如基因调控、病毒复制。搞清楚它俩是怎么抱在一起的，也就是解析出复合结构，就能从根本上理解很多疾病，开发新药。

但这件事，非常难。

传统的实验方法，比如X射线晶体学、冷冻电镜（cryo-EM）、核磁共振（NMR），要么样品难搞，要么太贵太慢，要么只能看小个头的分子。结果就是，在庞大的蛋白质结构数据库（PDB）里，带RNA的结构连2%都不到，缺口巨大。

于是，大家把希望寄托在计算方法上，尤其是AI。

AI界的王者AlphaFold 2在蛋白质结构预测上封了神，但它的升级版AlphaFold 3，在预测蛋白质-RNA复合物这个更复杂的任务上，却栽了跟头。根据公开数据，AlphaFold 3的测试集平均iLDDT（互作局部距离差异检验，可以理解为预测互作界面的准确分）只有39.4分。

另一个来自华盛顿大学贝克实验室的知名工具RoseTTAFold2NA（RF2NA），分数更惨，只有19.0。

这些工具都依赖一个叫多重序列比对（MSA）的东西。简单说，就是把一堆沾亲带故的序列放一起比对，从中寻找进化的蛛丝马迹来推断结构。可蛋白质和RNA的联合MSA数据，稀疏得可怜，噪声还大，严重拖了后腿。

ProRNA3D-single的出现，就是来解决这个难题的。它不需要MSA，直接单挑，只用一条序列输入。结果显示，它的表现“令人信服地超越了包括AlphaFold 3在内的当前最先进方法，尤其是在进化信息有限的情况下”。

尤其是在进化信息稀缺的场景，比如预测新冠病毒（SARS-CoV-2）的RNA如何与人体蛋白勾结时，AlphaFold 3的准确率大幅下降，ProRNA3D-single却稳如泰山。

底气来自“生物语言模型”

ProRNA3D-single站在了巨人的肩膀上。

这个巨人，就是生物语言模型（bio LLMs）。你可以把它理解成生物界的ChatGPT，只不过它读的不是人类语言，而是蛋白质和RNA的序列“语言”。

ProRNA3D-single用了两个顶级的语言模型：

一个是Meta AI开发的ESM-2（第二代进化尺度模型），它“读”了2.5亿条蛋白质序列，对蛋白质的语言模式了如指掌。

另一个是北京大学和深圳湾实验室联合开发的RNA-FM（RNA基础模型），它“读”了上百万条RNA序列，是RNA界的语言大师。

当一条蛋白质和RNA序列被输入，这两个模型会分别输出一串数字，也就是“嵌入”。这串数字里，已经包含了序列自身隐含的进化和结构信息，从而摆脱了对外部MSA数据库的依赖。

有了高质量的嵌入，ProRNA3D-single开始了自己的骚操作，分三步走：

第一步，画图。它把蛋白质和RNA的嵌入信息，变成两张结构感知图。图里的每个点是一个氨基酸或核苷酸，点之间的连线代表它们的距离。

第二步，配对。这是最核心的创新。它用一个叫“配对模块”的东西，把两张图融合起来。这个模块里有个关键技术叫“几何注意力层”。普通的注意力机制只关心序列位置，而几何注意力机制能同时理解三维空间的几何约束，比如距离、角度、方向。它通过多头注意力机制，模拟多体互作，最终输出一张蛋白质-RNA的互作原子图谱，上面标明了哪里可能接触、距离多远、方向如何。

第三步，建模。有了这张精细的图谱，就等于有了施工蓝图。ProRNA3D-single把图谱信息转化成几何约束，然后用优化算法和分子动力学（MD）模拟，像搭积木一样，快速生成初始结构，再精细打磨，最终输出一个标准的PDB格式三维结构文件。

整个过程基于Python和PyTorch框架，在一块英伟达（NVIDIA）A100显卡上，预测一个中等大小的复合物（比如100个残基的蛋白+50个核苷酸的RNA），也就一个小时左右。