lncRNA最新研究进展盘点（2021年7月）

Mol Cancer丨lncRNA ANRIL通过维持ATR蛋白稳定性来促进同源重组介导的DNA修复从而增强抗癌性

IF：27.404

2021年7月5日

异常增强的DNA损伤修复导致了多种癌症的治疗耐药性。近年来，长链非编码RNAs (lncRNAs) 已被证明是DNA损伤修复不可或缺的参与者，并为克服癌症耐药性提供了新的靶点。然而，大多数lncRNAs在DNA损伤修复中的确切作用在很大程度上仍然未知。本研究鉴定了一个重要的ATR相互作用lncRNA ANRIL，并揭示了其在HR介导的DNA损伤修复中的直接机制：维持ATR蛋白的稳定性。ANRIL缺失导致ATR蛋白通过泛素化降解。此外，本研究还证明了ANRIL是克服癌症对电离辐射抗性的新靶点。ANRIL缺失可抑制肿瘤生长，增加肿瘤放射敏感性，表明lncRNA ANRIL可能是肺癌的潜在治疗靶点。总之，本研究新发现了lncRNA ANRIL通过介导DNA损伤的同源重组(HR)修复来促进癌症抗性的机制。

Fig1. lncRNA ANRIL调控HR修复和放射敏感性的示意图

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34225755/

Signal Transduct Target Ther丨lncRNA AFAP1-AS1通过与SNIP1相互作用上调c-Myc加速肺癌细胞迁移和侵袭

IF：18.180

2021年6月25日

肌动蛋白纤维相关蛋白1反义RNA 1（命名为AFAP1-AS1）是一种长链非编码RNA，在许多癌症中过表达。本研究旨在确定AFAP1-AS1在肺癌中的作用和机制。首先通过原位杂交技术检测AFAP1-AS1在187个石蜡包埋肺癌组织和36个正常肺上皮组织中的表达。并研究了AFAP1-AS1对肺癌细胞迁移和侵袭能力的影响。为了揭示AFAP1-AS1在肺癌中作用的分子机制，研究人员通过RNA下拉和质谱分析筛选了与AFAP1-AS1相互作用的蛋白质。AFAP1-AS1在肺癌临床组织中高表达，其表达与肺癌患者预后不良呈正相关。体内实验证实AFAP1-AS1可以促进肺癌转移。AFAP1-AS1通过与Smad核相互作用蛋白1（命名为SNIP1）相互作用促进肺癌细胞迁移和侵袭，抑制c-Myc蛋白的泛素化和降解。c-Myc分子的上调反过来促进了ZEB1、ZEB2和SNAIL基因的表达，最终增强了上皮间质转化(EMT)和肺癌转移。了解AFAP1-AS1促进肺癌迁移和侵袭的分子机制，可能为肺癌患者的早期诊断和治疗提供新的治疗靶点。

Fig2. AFAP1-AS1通过促进SNIP1与c-Myc的结合上调ZEB1、ZEB2和SNAIL转录

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34168109/

Nat Commun丨lncRNA βFaar在小鼠肥胖期间调节胰岛β细胞功能和存活

IF：14.913

2021年6月28日

尽管肥胖是胰腺β细胞功能障碍和缺失的诱发因素，但其对胰岛素分泌细胞产生负面影响的机制仍然知之甚少。本研究鉴定了一种富含胰岛的长链非编码RNA (lncRNA)，将其命名为βFaar（β细胞功能和凋亡调节因子）。βFaar在肥胖小鼠的胰岛中显著下调，低水平的βFaar是肥胖相关β细胞功能障碍和细胞凋亡发展所必需的。机制上，βFaar通过充当miR-138-5p的海绵，上调胰岛特异性基因Ins2、NeuroD1和Creb1来促进胰岛素的合成和分泌。此外，使用定量质谱技术鉴定出TRAF3IP2和SMURF1是与βFaar特异性相关的相互作用蛋白。研究证明SMURF1泛素连接酶活性对于TRAF3IP2泛素化和NF-κB介导的β细胞凋亡的活化至关重要。本研究提供了直接证据表明失调的βFaar有助于肥胖诱导的β细胞损伤和细胞凋亡的发展。

Fig3. 肥胖诱导的βFaar表达降低损害胰岛素生物合成和加剧β细胞凋亡的机制示意图

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34183666/

Nat Commu丨lncRNA BS-DRL1通过与神经元中的HMGB1相互作用调节DNA损伤应答和基因组稳定性

IF：14.913

2021年7月1日

已知长链非编码RNAs (lncRNAs)可调节增殖细胞中的DNA损伤应答(DDR)和基因组稳定性。然而，lncRNA是否参与有丝分裂后神经元的这些重要生物学过程仍然未知。本研究报道并表征了中枢神经系统中的一个lncRNA，称为BS-DRL1（脑特异性DNA损伤相关 lncRNA1）。BS-DRL1是一种脑特异性lncRNA，在体外依托泊苷治疗时，神经元中BS-DRL1的缺失会导致DDR受损。机制上，BS-DRL1与HMGB1相互作用，HMGB1是一种对基因组稳定性非常重要的染色质蛋白，对于HMGB1在染色质上的组装至关重要。BS-DRL1介导的DDR在γ辐射小鼠的皮层和小脑中表现出细胞类型特异性，而BS-DRL1敲除小鼠表现出运动功能受损和伴随的浦肯野细胞变性。本研究扩展了对DDR和基因组稳定性中lncRNA的理解，并暗示了lncRNA对神经退行性变的保护作用。

Fig4. BS-DRL1和HMGB1介导的DNA损伤应答(DDR)

原文链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34210972/

EMBO J丨HSATIII lncRNAs的m6A修饰调节温度依赖性剪接

IF：11.590

2021年6月29日

核应激体(nSBs)是围绕应激诱导的HSATIII architectural lncRNAs形成的核无膜细胞器。nSBs在热应激恢复过程中抑制数百个内含子的剪接，这部分受温度依赖性SRSFs（Ser/Arg丰富剪接因子）的CLK1激酶磷酸化调节。本研究报告了通过nSBs的蛋白质隔离来抑制这种剪接的独特机制。对RNA结合蛋白的综合鉴定揭示了HSATIII与N6-甲基腺苷(m6A) RNA修饰相关蛋白质的联系。重复的HSATIII序列中第一个腺苷有11%是m6A修饰。nSBs隔离m6A writer复合物以甲基化HSATIII，导致随后核m6A reader YTHDC1的隔离。从核质中隔离这些因子会抑制pre-mRNAs的m6A修饰，导致在应激恢复阶段抑制m6A依赖性剪接。因此，nSBs通过使用两种不同的核糖核蛋白模块（其中部分包含m6A修饰的architectural lncRNAs）的双重机制，成为调节温度依赖性剪接的通用平台。

Fig5. HSATIII lncRNAs的m6A修饰调节温度依赖性剪接的作用示意图