Nature：人类癌细胞系转移图谱

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2020年12月麻省理工学院和哈佛大学博德学院Todd R. Golub于Nature发表文章A metastasis map of human cancer cell lines，作者通过研究乳腺癌脑转移的分子基础来证明MetMap的实用性--这是此类癌症患者死亡的主要原因。能够转移到大脑的乳腺癌显示出脂质代谢改变的证据。这些细胞中脂质代谢的紊乱抑制了脑转移的发展，提出了一种抗击这种疾病的治疗策略，并证明了MetMap作为支持转移研究的资源的实用性。

人类癌细胞系一直是癌症研究的推动力，导致致癌机制和治疗靶点的发现。然而，对细胞系的大规模表征一直局限于基本读数，如细胞培养中的活力，因为更复杂的表型(如体内行为)一直难以规模化处理。相比之下，大多数转移研究只依赖于少量的实验模型，因此很难推断人类肿瘤遗传多样性的研究结果。

理想情况下，使用异种移植模型构建数百个人类癌细胞系器官特异性转移潜能的图谱是可能的，这样细胞系的分子特征就可以与它们在器官特异性微环境中生存和增殖的能力相关。然而，单独对每种细胞系进行体内测试的前景并不诱人，因为这是劳动密集型的，成本也很高，而且很难充分控制动物实验之间的变异性。作者提出，如果细胞系被标记上分子条形码并注射到受体小鼠体内作为一个池，内部控制的转移潜能可以以高度可扩展的方式进行评估。

为了测试体内条形码监测小鼠不同组织生长的可行性和可靠性，作者使用四种乳腺癌细胞株进行了一项初步研究(图1A)。每个细胞系都被设计成表达一个独特的26核苷酸条形码，连同用于活体成像的荧光素酶和GFP或mCherry，以便于随后的细胞分选和单个小鼠内重复性的测量。将这8条条形码作为一个池注射到5-6周龄NOD-SCID-γ(NSG)小鼠的左心室，重点分析肿瘤细胞退出循环和在远处器官中扩张的能力。生物发光成像(BLI)显示全身的转移性病变。注射5周后，收集脑、肺、肝、肾和骨，使用GFP或mCherry通过荧光激活细胞分选(FACS)分离人肿瘤细胞，并使用RNA测序(RNA-seq)对条形码进行定量(扩展数据图1C-G)。虽然注射前条形码的丰度相似，但一些条形码在特定器官中富集。不同的细胞系表现出不同的转移扩散模式，但每个细胞系表现出高度相似的跨多个小鼠的扩散模式，无论使用的是GFP还是mCherry版本，这证明了这种汇集方法的重复性。例如，HCC1954在脑内的检出率最高，而颅外转移以MDAMB231为主。由批量RNA-seq量化的条形码通过逆转录定量PCR(RT-qPCR)和单细胞RNA-seq独立验证。