胃食管反流病与多种疾病关联的证据评估

胃食管反流病与多种疾病之间的关联：一项系统性综述和荟萃分析的伞状综述

摘要

目的

许多荟萃分析揭示了胃食管反流病（GORD）与多种疾病之间的关联；然而，证据的确定性尚不明确。本研究旨在总结并评估来自荟萃分析的证据的确定性。

方法

检索Embase、PubMed、Web of Science、Cochrane系统评价数据库、中国知网和万方数据库自建库至2020年2月22日的有关胃食管反流病与各种疾病关联的系统性综述和荟萃分析。使用系统评价评估工具2（AMSTAR 2）评估纳入研究的方法学质量，并采用推荐、评估、发展和评价分级（GRADE）系统评估证据确定性。统计分析使用Stata V.15进行。

结果

共纳入10项关于胃食管反流病（GORD）与不同类型疾病之间关联的研究。在七项独立的荟萃分析中存在高异质性（I²>75%）。在两项独立的荟萃分析中也观察到了发表偏倚的证据。根据AMSTAR 2方法，20%的荟萃分析方法学质量为高，10%为中等，40%为低，30%为关键的低。根据GRADE方法，GORD与慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重风险升高（比值比5.37；95% 置信区间2.71至10.64）以及食管腺癌患病率升高（比值比4.57；95% 置信区间3.89至5.36）之间的关联证据确定性为高；GORD与慢性鼻窦炎患病率升高之间的关联证据确定性为中等（比值比2.16；95% 置信区间1.37至3.48）。

结论

胃食管反流病与多种疾病之间的关联已被广泛研究，我们的研究结果揭示了胃食管反流病与慢性阻塞性肺疾病急性加重风险增加以及食管腺癌患病率升高之间存在高确定性证据。未来仍需开展方法学质量高的系统性综述和荟萃分析，纳入前瞻性大样本队列研究并调整混杂因素，以进一步验证这些关联。

PROSPERO注册号 CRD42019122264。

引言

胃食管反流病（GORD）是一种以胃内容物反流引起不适及其他症状为特征的疾病。全球范围内，胃食管反流病（GORD）的患病率正在上升。食管位于胸腔区域，连接咽喉与胃腔，并邻近喉、心脏和呼吸道等非消化道器官。胃内容物（例如胃蛋白酶、胃酸或胆汁）反流至食管可能损害邻近器官的特殊生理结构。因此，胃食管反流病（GORD）是多种疾病的危险因素。

胃食管反流病（GORD）与多种疾病之间的关联已被广泛研究，研究表明GORD与呼吸系统疾病（例如慢性阻塞性肺疾病（COPD））、心血管疾病（例如冠心病和房颤）、精神障碍、头颈部疾病（例如慢性鼻窦炎（CRS））以及癌症（例如喉癌）相关。这些发现表明，GORD不仅威胁身体健康，还会引发多种疾病，从而进一步加重病情患者经济和心理负担。认识到胃食管反流病与各种疾病之间的关联，对于基于全球疾病重大负担的公共卫生预防可能具有重要意义。然而，据我们所知，尚无研究全面总结这些报道的关联。因此，本研究总结了胃食管反流病与多种疾病之间关联的范围。

尽管许多系统性综述和荟萃分析已表明胃食管反流病与各种疾病之间的关联，但证据的确定性仍不明确。偏倚风险、方案设计缺陷、发表偏倚或荟萃分析研究中的不一致性可能会降低证据的确定性。明确胃食管反流病与多种疾病风险之间关联的证据确定性，对于诊断和治疗具有重要意义。因此，有必要总结胃食管反流病与多种疾病之间关联的范围，并使用经过验证的工具阐明这些关联的强度和有效性。伞状综述是一种有用的工具，可系统地检索、收集和评估来自各种系统性综述和荟萃分析的现有证据，涉及特定暴露相关的任何临床健康结局。它提供了所报告关联的范围和有效性的概述。

本研究旨在对胃食管反流病与各种疾病之间关联的荟萃分析进行伞状综述，并评估此类证据的强度和有效性。

材料与方法

本伞状综述的报告遵循系统性综述和荟萃分析报告规范（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）。本伞状综述方案已在PROSPERO注册，注册号为CRD42019122264（https://www.crd.york.ac.uk/prospero/）。

文献检索

两名研究人员（YZ和XL）独立且全面地在Embase、PubMed、Web of Science、中国知网、万方数据库和Cochrane系统综述数据库中进行了计算机检索，以查找关于胃食管反流病与多种疾病之间关联的观察性研究的系统性综述和荟萃分析。检索时间范围为各数据库建库至2020年2月22日。检索策略结合了医学主题词、关键词和自由文本。各数据库所采用的检索算法详见在线补充附录1。同时对手头相关综述和荟萃分析的参考文献进行了人工筛查。所有检出的文献均使用EndNote进行管理。两名评审员（LL和JT）根据纳入和排除标准，独立筛选了符合条件的文章的标题、摘要和全文。任何分歧均通过讨论解决，并由第三名研究人员（SX）进行仲裁。

合格与排除标准

如果研究满足以下标准，则被纳入：（1）包含观察性研究的系统性综述和荟萃分析（任何类型的观察性研究设计，例如病例对照研究和横断面研究），且具有合并汇总效应（例如相对风险（RR）、比值比及其95%置信区间）；（2）将胃食管反流病作为暴露因素；（3）纳入通过经验验证的方法诊断胃食管反流病的研究（例如食管胃十二指肠镜检查和24小时pH值监测）；（4）将胃食管反流病与多种疾病（例如癌症、呼吸系统疾病和消化系统疾病）之间的关联（即患病率、发病率或风险）作为结局指标。

如果系统性综述未包含荟萃分析，则予以排除。动物和实验室研究也被排除。当针对同一综述问题进行了两项或更多荟萃分析时，为避免重复研究，选择每个结局样本量最大且发表日期最新的荟萃分析。如果最新发表的荟萃分析并非样本量最大的，将探讨此差异的原因。在本综述中，纳入了样本量最大的荟萃分析。

数据提取

由两名研究者（LL和CY）独立提取每项符合条件的系统评价和荟萃分析中的数据，提取的信息由第三名研究者（XH）仔细核对。使用预先设计的数据提取表，提取第一作者姓名、发表年份、研究结局、病例数和参与者数量、纳入研究数量、原始研究的研究设计、胃食管反流病诊断方法以及偏倚风险评估工具。对于每项符合条件的荟萃分析，提取报告的合并汇总效应（比值比及其95%置信区间）及其p值，以及亚组分析结果。同时，提取I²值和Cochran’s Q检验的p值以评估荟萃分析研究间的异质性。提取发表偏倚的结果及Egger检验的p值，以判断荟萃分析中是否存在发表偏倚。若某项系统评价和荟萃分析中考察了两个或以上感兴趣结局，则每个结局单独记录。

方法学质量评估

纳入研究的方法学质量由两名研究人员（DW和CY）使用AMSTAR 2（一种用于评估系统性综述方法学质量的测量工具）独立评估，结果由第三名研究人员（XH）进行核对。不一致性通过讨论解决。AMSTAR 2包含16个检查清单（7个关键的检查清单和9个非关键的检查清单），用于评估系统性综述和荟萃分析的质量。根据AMSTAR 2，第2、4、7、9、11、13和15项被定义为关键领域，第1、3、5、6、8、10、12、14和16项被定义为非关键领域。荟萃分析方法学质量的评级标准如下：未发现或仅发现一个非关键弱点时为高质量，发现两个或以上非关键弱点时为中等质量，发现一个关键缺陷（无论是否伴有非关键弱点）时为低质量，发现两个或以上关键缺陷（无论是否伴有非关键弱点）时为极低质量。

证据确定性评估

在这项伞状综述中，采用GRADE系统评估了来自观察性研究的系统性综述和荟萃分析中关于胃食管反流病与各种疾病关联的证据确定性。该系统包括五个降低证据确定性的因素（偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚）以及三个提高证据确定性的因素（大效应、剂量反应和可能的残余混杂）。当存在严重或非常严重的降级因素时，证据的确定性分别降低一个或两个等级。如果效应较大（比值比为>2.0 或 <0.5）或效应非常大（比值比为>5.0 或 <0.2），则证据质量分别提升一个或两个等级。如果存在证据表明所有可能的混杂因素的影响会减弱已证实的效应或提示虚假效应，则证据质量提升一个等级。证据确定性的评级标准如下：（1）观察性研究的原始证据确定性被视为“低”；（2）通过降低一个等级，证据确定性被分类为“很低”；（3）通过提升一个等级，证据确定性被评为“中等”；（4）通过提升两个等级，证据确定性被评定为“高”。GRADE评估由两名研究人员（LL 和 JT）进行，结果由第三名研究人员（XH）核查。分歧通过讨论解决。

数据分析

我们重新计算了汇总比值比及其相应的95% 置信区间。当观察到I²>50%时，采用随机效应模型进行计算；否则采用固定效应模型。使用I²和Cochran’s Q检验的p值结果评估不同研究间的异质性。发表偏倚通过Egger检验进行估计。p<0.1的差异被认为具有统计学意义。无异质性、低异质性、中等异质性和高异质性分别由I²为≤25%、25%–50%、50%–75%和 ≥75%表示。我们还进行了亚组分析以解释异质性的来源。统计分析使用Stata V.15进行。图表使用GraphPad Prism V.5绘制。

患者和公众参与

患者和公众未参与本研究设计、实施、报告或研究计划传播。

结果

荟萃分析的描述

总之，最初从六个数据库中筛选出符合我们检索标准的4091篇文章。在通过全文审查后，排除了21篇文章，具体见在线补充表S1。最终纳入了2007年至2020年发表的10篇文章（图1）。符合条件的荟萃分析的特征总结于表1中。共纳入92项单项研究，包括14项横断面研究和78项病例对照研究。每项荟萃分析合并的研究估计值范围为2至26，研究估计值中位数为6。有3项荟萃分析纳入了超过10项原始研究。荟萃分析中的病例数范围为82至36 503，参与者人数范围为198至254 978。发现了胃食管反流病（GORD）与特发性肺纤维化（IPF）、哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重、慢性鼻窦炎（CRS）、喉部恶性肿瘤、食管腺癌（OAC）、巴雷特食管、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）以及咽癌之间的关联。

表1 纳入的胃食管反流病与多种疾病关联的荟萃分析描述

研究, 年份	结局	研究数量	病例数	参与者数量	GORD诊断方法	指标类型*	效应模型	效应估计值和95%CI	总体效应p值	Q检验p值	I²(%)	Egger’s检验p值	质量评估工具	AMSTAR 2评级
GORD与癌症的关联
Rubenstein, 2019	OAC患病率	5 CCS	566	3285	症状问卷和访谈	OR	随机	4.57(3.89 to 5.36)	<0.05	0.36	6	0.139	NA	关键的低
Zhang, 2014	咽癌风险	2 CCS	4681	18 724	ICD-9编码, GORD症状	OR	随机	3.76(0.21 to 67.48)	0.37	0.000	94	0.771	NA	低
Parsel, 2018	喉部恶性肿瘤风险	15 CCS	36 503	74 209	症状问卷, De Meester标准, OGD, pH监测; RFS; RSI评分	OR	随机	2.37(1.79 to 3.14)	<0.00001	<0.00001	95	0.528	MINORS	中等
GORD与呼吸系统疾病的关联
Havemann, 2007	哮喘患病率	7 CSS	10 702	254 978	问卷, 医生访谈和数据库审查	OR	随机	2.27(1.81 to 2.84)	<0.05	0.000	85	0.062	NA	关键的低
Huang, 2020	COPD急性加重风险	3 CCS	82	198	pH监测或症状问卷	OR	固定	5.37(2.71 to 10.64)	<0.00001	0.96	0	0.696	AHRQ	低
Leason, 2017	CRS患病率	4 CCS	5391	219 670	医疗记录和症状问卷	OR	固定	2.16(1.37 to 3.48)	0.001	0.000	85.4	0.373	NA	关键的低
Bedard Methot, 2019	IPF风险	18 CCS	1760	12 574	Read编码, pH监测和HARQ评分	OR	随机	2.94(1.95 to 4.42)	<0.05	<0.00001	86	0.895	NOS	高
Wu, 2018	OSAHS患病率	1 CCS; 3 CSS	416	1042	GORD问卷, pH监测, 和OGD	OR	随机	1.79(1.00 to 3.22)	0.05	0.03	67	0.191	Chorane handbook	低
GORD与消化系统疾病的关联
Taylor, 2010	BO患病率	26 CCS	NA	NA	问卷和访谈	OR	随机	2.90(1.86 to 4.54)	<0.05	0.0001	89	P†	NA	低
Wijarnpreecha, 2017	NAFLD风险	4 CCS; 4 CSS	NA	31 322	内镜评估和反流症状	OR	随机	2.07(1.54 to 2.79)	<0.00001	<0.00001	87	P‡	NOS	高

*未调整的OR，除非另有说明。
†荟萃分析未提供发表偏倚的p值，但提到无发表偏倚。
‡荟萃分析未提供发表偏倚的p值，但提到存在发表偏倚。
AHRQ, 医疗保健研究与质量局; BO, 巴雷特食管; CCS, 病例对照研究; COPD, 慢性阻塞性肺疾病; CRS, 慢性鼻窦炎; CSS, 横断面研究; GORD, 胃食管反流病; HARQ, 赫尔气道反流问卷; ICD-9, 国际疾病分类第九版; IPF, 特发性肺纤维化; MINORS, 非随机研究方法学指数; NAFLD, 非酒精性脂肪肝病; NOS, 纽卡斯尔-渥太华量表; OAC, 食管腺癌; OGD, 食管胃十二指肠镜检查; OSAHS, 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征; RFS, 反流发现评分; RSI, 反流症状指数。

所纳入荟萃分析的方法学质量总结

采用AMSTAR 2评估纳入的荟萃分析的方法学质量，详细结果见在线补充表S2。有五项（40%）荟萃分析未报告明确的声明或方案。五项（40%）荟萃分析未使用全面的文献检索策略。六项（50%）荟萃分析未评估原始研究中的偏倚风险。所有荟萃分析均未报告纳入研究的资金来源详情。总体而言，纳入的荟萃分析的方法学质量被评定为高质量的占20%（n=2），中等质量占10%（n=1），低质量占40%（n=4），极低质量占30%（n=3）（表1）。

胃食管反流病与多种疾病关联的证据的确定性

共发现胃食管反流病与不同类型疾病之间的10项关联：癌症（n=3）、呼吸系统疾病（n=5）和消化系统疾病（n=2）。其中9项关联具有名义显著性。证据的确定性详细结果汇总于在线补充表S3中。总体而言，20%（n=2）、10% （n=1）、10%（n=1）和60%（n=6）的关联其证据确定性分别被评为高、中等、低和极低（图2–4）。

胃食管反流病与癌症的关联

图2 显示，每周出现胃食管反流病症状的个体发展为食管腺癌的比值比增加了五倍（OR=4.57；95% 置信区间 3.89 至 5.36），且证据的确定性被评为高。证据的确定性非常低，表明胃食管反流病与喉恶性肿瘤风险增加两倍以上相关（OR=2.37；95% 置信区间 1.79 至 3.14）（图2）。然而，证据的确定性非常低，证据表明，胃食管反流病与咽癌之间无显著关联。亚组分析结果见表2。每日出现胃食管反流症状的个体发生食管腺癌的比值比增加了七倍。根据胃食管反流症状持续时间进行分层，症状持续至少20年的个体发生食管腺癌的比值比高于症状持续少于10–15年的个体。按种族划分，胃食管反流病会增加欧洲人、亚洲人和美国人的喉部恶性肿瘤风险，尤其是亚洲人。胃食管反流病显著增加了欧洲人、澳大利亚人和美国人的食管腺癌患病率。此外，基于使用客观方法诊断的胃食管反流病，其使喉部恶性肿瘤风险增加约四倍。然而，基于使用主观方法诊断的胃食管反流病，其与喉部恶性肿瘤之间无关联。

胃食管反流病与呼吸系统疾病的关联

图3 显示胃食管反流病（GORD）与慢性阻塞性肺疾病急性加重风险增加之间的关联（比值比=5.37；95% 置信区间 2.71 至 10.64），证据的确定性为高。伴有胃食管反流病（GORD）个体的哮喘患病率高于无胃食管反流病者（比值比=2.27；95% 置信区间 1.81 至 2.84），但证据的确定性非常低。胃食管反流病（GORD）患者的慢性鼻窦炎患病率增加超过两倍（比值比=2.16；95% 置信区间 1.37 至 3.48），证据的确定性为中等。胃食管反流病（GORD）与特发性肺纤维化（IPF）之间关联的汇总比值比为=2.94（95% 置信区间 1.95 至 4.42），但证据的确定性非常低。胃食管反流病 （GORD） 与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）之间存在正向关联的证据确定性非常低（比值比=1.79；95% 置信区间 1.00 至 3.22）。

亚组分析的结果如表2所示。胃食管反流病与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征风险增加相关基于使用客观方法诊断的GORD，GORD与OSAHS之间无关联。根据参与者的年龄，GORD在成人和儿童中均与CRS风险升高相关，尤其是在儿童中（OR=3.20；95% 置信区间 2.39 至 4.27）。根据种族，GORD与欧洲人、亚洲人和美国人的哮喘风险增加相关，尤其是亚洲人，汇总OR为5.56。GORD与美国人的OSAHS患病率较高相关，但在亚洲人中无此关联；GORD与欧洲人、亚洲人、美国人和非洲人的IPF风险增加相关，但在加拿大人中无此关联。

胃食管反流病与消化系统疾病的关联

胃食管反流病患者中巴雷特食管的患病率约为无胃食管反流病者的三倍（比值比=2.90；95% 置信区间 1.86 至 4.54），证据的确定性评为低（图4）。根据种族，胃食管反流病与美国人巴雷特食管患病率增加两倍相关。然而，在涉及亚洲人（比值比=1.62；95% 置信区间 0.813 至 3.24）和欧洲人（比值比=3.00；95% 置信区间 0.901 至 9.99）的研究中，胃食管反流病与巴雷特食管之间无关联（表2）。胃食管反流病与非酒精性脂肪肝病风险增加显著相关，但证据的确定性非常低（图4）。

所纳入荟萃分析的异质性和发表偏倚

所纳入的荟萃分析的异质性和发表偏倚总结于表1中。所纳入的8项系统性综述与荟萃分析显示存在异质性（I² ≥30 %）。其中，7项显示高异质性，I²为>75%，1项荟萃分析显示中等异质性，I²为67%。亚组分析结果显示，按参与者年龄、研究设计、种族以及诊断方法进行分层时，研究间的异质性显著降低。研究设计和诊断方法的差异是异质性的重要来源。所纳入的荟萃分析中有两项显示出存在发表偏倚的统计学证据。

讨论

主要发现

胃食管反流病对多种疾病发展的影响已在许多已发表的荟萃分析中得到研究。本伞状综述纳入了10项已发表的研究胃食管反流病（GORD）与10种疾病关联的荟萃分析。约80%的荟萃分析报告了显著的异质性。两项荟萃分析显示存在统计学上显著的发表偏倚。仅两项荟萃分析的方法学质量被归类为高，一项为中等。胃食管反流病（GORD）与慢性阻塞性肺疾病急性加重风险增加之间的关联，以及胃食管反流病（GORD）与食管腺癌（OAC）患病率增加之间的关联，其证据确定性被评为高。

与其他研究的比较

这项伞状综述支持了一些推荐意见，并补充了相关证据。指南中包含了关于胃食管反流病（GORD）对慢性阻塞性肺疾病（COPD）发生贡献的推荐意见。该信息与我们的结果一致，即GORD与慢性阻塞性肺疾病急性加重风险增加相关。因此，在COPD患者中控制GORD可能有助于COPD的控制并改善预后。此外，我们的研究结果表明，GORD与食管腺癌（OAC）患病率的增加相关，提示GORD在OAC病因学中可能起重要作用，且证据的确定性为高。该结果表明，控制GORD可能有助于预防OAC的发生。然而，澳大利亚指南指出，使用质子泵抑制剂（PPIs）治疗GORD不会影响OAC的进展。未来应开展更大规模的随机对照试验以证实这一差异。中国指南已将GORD报告为慢性鼻窦炎（CRS）的危险因素，但未能确立其证据的强度。本伞状综述确认该证据的确定性可能为中等。

日本指南建议在治疗哮喘时，对与胃食管反流病共存的状况进行管理。如果在治疗过程中任何阶段哮喘未得到控制，则也建议评估与胃食管反流病共存的状况。韩国指南指出，在特发性肺纤维化患者中，胃食管反流病的发生率高达87%，并可能促成特发性肺纤维化的加重。美国胃肠病学会建议，即使无症状，也应常规使用质子泵抑制剂治疗巴雷特食管。然而，我们发现胃食管反流病与这些疾病之间关联的证据确定性为“低”或“非常低”，表明这些关联应被审慎评估。尽管这些关联的证据确定性被评为“低”或“极低”，但仍可能为临床医生提供思路。因此，应开展更多记录完善的研究来证实这些关联。

在先前的一项综述中，陈总结了关于胃食管反流病与非消化道疾病之间关联的原始研究和荟萃分析的研究结果。然而，该综述仅关注胃食管反流病与非消化道疾病之间的关联，而未涉及胃食管反流病与消化道疾病之间的关联。此外，该综述仅为叙述性综述，而非伞状综述。本研究未评估荟萃分析的方法学质量以及现有证据的证据确定性。我们的伞状综述不仅提供了来自荟萃分析的当前现有证据的广泛概述，还评估了已发表荟萃分析的方法学质量及其证据的确定性。

可能的解释

我们发现胃食管反流病（GORD）与九种疾病的风险增加呈正相关。然而，从纳入的荟萃分析中提取的所有比值比（OR）均未对混杂因素（如吸烟和饮酒）进行调整。因此，不能排除混杂因素对结果的影响，尤其是在呼吸系统疾病（如特发性肺纤维化和慢性阻塞性肺疾病急性加重）的分析中。此外，某些估计值的95%置信区间非常宽，例如GORD与咽癌之间的关联，这也会影响证据的准确性。因此，这种关联可能尚不明确。

高确定性证据表明，胃食管反流病（GORD）与慢性阻塞性肺疾病急性加重风险增加之间存在正向关联。胃内容物（例如胃酸、胆汁和胃蛋白酶）反流的微量吸入可能在该疾病的发展中起重要作用。先前的一项研究在所有慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的支气管肺泡灌洗液中检测到了胃蛋白酶。有趣的是，肺部的胃蛋白酶水平可能增加肺部蛋白质氧化。此外，慢性阻塞性肺疾病急性加重的诱因可能与近端酸性反流有关，广泛的近端酸性反流可能导致肺部氧化应激。先前的一项研究表明，与健康个体相比，胃食管反流病（GORD）患者肺部的蛋白质氧化水平升高。因此，胃食管反流病（GORD）可能显著导致肺部的炎症和氧化损伤。此外，胃酸暴露引起的迷走神经系统功能失调也是解释胃食管反流病（GORD）与慢性阻塞性肺疾病急性加重之间关联的主要机制之一。同时，患者的异常呼吸生理促进胃食管反流病（GORD）的发生。慢性阻塞性肺疾病和胃食管反流病（GORD）的反复发作均需要频繁使用药物。频繁应用β2‐激动剂可能会加重胃食管反流。这种情况导致一个病理恶性循环。

此外，高确定性证据表明，胃食管反流病与食管腺癌患病率增加相关，尤其是在每日出现胃食管反流症状且症状持续至少20年的个体中。这种关联可能由胃内容物反流引起的生物学变化所解释。胃内容物（例如胆汁酸、胃蛋白酶和胰蛋白酶）可促进食管上皮细胞产生白细胞介素‐8，从而诱导上皮细胞转化并促进癌细胞增殖。此外，食管内pH值的降低在癌症的发生中起着重要作用。在以往的研究中，食管组织反复受到反流物的刺激，导致食管组织反复受损并诱导慢性炎症，从而促进癌症的发展。

胃食管反流病与慢性鼻窦炎患病率升高之间的关联需要进一步研究。证据的确定性被评定为中等。先前的一项研究证实，胃蛋白酶可能通过损伤鼻上皮细胞中的线粒体而加剧慢性鼻窦炎，这或许可以解释胃食管反流病与慢性鼻窦炎患病率增加之间的机制。

亚组分析显示，胃食管反流病会增加美国人患巴雷特食管的风险，但不会增加欧洲人和亚洲人的风险。生活方式和种族的差异可能解释了这一不同。对于无显著性的关联也应谨慎解读。尽管胃食管反流病在欧洲人和亚洲人中未显示出与巴雷特食管风险增加相关，但这些关联也可能提示这两种疾病之间存在关联，因为其汇总比值比分别为3.00和1.62。

本研究显示，80%的荟萃分析具有中等至高异质性（I² ≥50 %）。这些异质性来源可能归因于参与者年龄的差异，研究设计，种族以及诊断方法。高异质性表明某些关联可能仅仅是假阳性或被夸大。因此，考虑到显著的异质性，仅胃食管反流病与慢性阻塞性肺疾病急性加重的较高风险及食管腺癌的发生之间的关联是真实的，但这并不意味着其他关联不成立。我们发现有两项荟萃分析显示出具有统计学意义的发表偏倚证据。发表偏倚倾向于报告显著阳性结果。因此，胃食管反流病与哮喘及非酒精性脂肪肝病之间的关联应谨慎解读。

优势、局限性及未来研究方向

本项伞状综述具有若干优势。它是首个系统性总结胃食管反流病与多种疾病之间关联，并对荟萃分析的方法学质量及现有证据的确定性进行批判性评估的研究。伞状综述的优势已在其他文章中得到证实。在本综述中，采用AMSTAR 2评估荟萃分析的方法学质量，并使用GRADE系统来评价证据的确定性。AMSTAR 2和GRADE均为经过验证的工具，其效率和可靠性已在其他已发表的研究中得到体现。通过本项伞状综述，发现现有已发表的荟萃分析中存在一些缺陷，这可能有助于未来研究的改进。我们的伞状综述还发现了胃食管反流病与其他疾病（例如类风湿性关节炎）之间关联的证据空白，这些应在未来的研究中予以考虑。

这项伞状综述也存在一些局限性。尽管AMSTAR 2和GRADE是经过验证的工具，但如果使用其他工具（如定性研究综述证据可信度和系统综述中的偏倚风险）可能会对证据的确定性得出不同的结论。我们仅关注已发表的、针对观察性研究的系统性综述与荟萃分析，这可能导致结论偏倚。个体观察性研究的证据不在本讨论范围之内。我们未使用τ²和95%预测区间来分类异质性；而是采用了Q检验p值和I²结果，这可能降低了GRADE评估的准确性。所有纳入已发表荟萃分析的原始研究均为病例对照或横断面研究，因此无法避免回忆偏倚或选择偏倚的风险。某些荟萃分析中发现了大效应量；这些分析均未对混杂因素（例如体重指数、吸烟、腹部肥胖、频繁咳嗽或频繁使用β2激动剂，或幽门螺杆菌感染）进行调整，这可能影响了证据的有效性。荟萃分析的样本量小和高异质性可能降低证据的强度和有效性。GORD的诊断方法包括临床病史和问卷、质子泵抑制剂试验、内窥镜和活检、pH值测定以及便携式反流监测。胃食管反流病通常通过症状进行诊断。最新的研究表明，通过症状诊断胃食管反流病的特异性和特异性分别为64.9%和71.4%。因此，胃食管反流病诊断方法的多样性也可能降低证据的强度和有效性。最后，我们纳入了最大且最新的荟萃分析，但这些分析可能并未具有最高的证据确定性，从而可能影响本伞状综述得出的结论。

未来的研究应考虑多个因素，以获得高确定性证据。未来应开展样本量更大的前瞻性队列研究，探讨胃食管反流病与各种疾病之间的关联，并采用时变暴露（胃食管反流病持续时间、控制或治疗）。调整年龄、性别、吸烟状况、体重指数、频繁使用β2激动剂以及H. pylori感染等混杂因素，可能有助于在未来更清晰地阐明胃食管反流病在这些疾病发生中的作用。存在发表偏倚的荟萃分析所提供的证据应在未来研究中重新验证。大多数荟萃分析具有中等到高异质性，表明相关性可能被高估，或可能是假阳性结果。应开展设计良好的原始研究，以降低荟萃分析的异质性。对于具有高异质性的关联，应通过进行低异质性的荟萃分析进一步探索。本伞状综述发现，关于胃食管反流病与健康障碍之间关联的系统性综述和荟萃分析存在证据空白，因为尚未针对这些主题开展荟萃分析。然而，尽管结论不一致，一些单项研究已描述了这些关联。因此，未来应开展荟萃分析，以确认这些发现并填补信息空白。

结论

本伞状综述系统性总结了来自系统性综述和荟萃分析的胃食管反流病（GORD）与多种疾病之间的关联，并评估了这些荟萃分析的方法学质量以及现有证据的确定性。GORD 与食管腺癌、巴雷特食管、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、慢性鼻窦炎（CRS）、喉部恶性肿瘤、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）、特发性肺纤维化（IPF）和慢性阻塞性肺疾病急性加重相关，但与咽癌风险无关。有高确定性证据表明，GORD 是慢性阻塞性肺疾病急性加重和食管腺癌的危险因素。未来需要纳入大样本量、已调整混杂因素的前瞻性队列研究，并具有高质量方法学的系统性综述和荟萃分析，以进一步证实这些关联。