Ross手术中肺自体移植物扩张防治

Ross手术中肺自体移植物外部支撑的综述

1. 引言

Ross手术是非老年成人主动脉瓣置换术（AVR）的一个理想选择。它具有优异的血流动力学表现和较低的瓣膜相关并发症发生率。更重要的是，这是目前唯一一种能够使生存率恢复到与年龄和性别匹配的普通人群相当的AVR手术[1–3]。

尽管具有诸多优势，Ross手术在成人中的应用仍然有限。除了技术复杂性较高之外，晚期肺自体移植物扩张导致需要再次手术的报道是主要担忧问题[4–7]。

主动脉根部是一个复杂的动态结构，由瓣环、主动脉瓣瓣叶、瓦氏窦和窦管连接处组成。在心动周期中，这些组成部分协调地发生形状和大小的变化。这一功能单位的复杂改变直接影响通过主动脉根部的血流模式、左心室负荷、冠状动脉血流储备以及主动脉瓣叶上的应力分布[8,9]。Ross手术后观察到的一些益处可能归因于肺自体移植物根部在植入主动脉位置时保持了其结构完整性，从而使得自体移植物能够在心动周期中以类似于原生主动脉根部的方式改变其大小和形状[10–12]。然而，从低压系统突然转变为高压环境可能导致组织学改变导致自体移植物扩张的变化。为肺自体移植物提供外部支撑的理念为解决这一问题提供了方法，可防止其扩张。目前已描述了多种肺自体移植物稳定技术，每种技术均有其优势和局限性。

本文综述了肺自体移植物扩张的发生率、危险因素及其病理生理学。讨论了各种肺自体移植物外部支撑技术及其结果，以及各自的优势与局限性。此外，还探讨了未来的研究与进展方向。最后，我们分享了自身在Ross手术中的经验，以及为降低肺自体移植物扩张风险所采取的措施。

2. Ross手术后肺自体移植物扩张概述

2.1. 肺自体移植物扩张的发生率和危险因素

评估Ross手术后肺自体移植物扩张的真实发生率具有挑战性，因为不同研究中纳入的患者存在异质性，包括患者年龄（儿童与成人）、瓣膜功能障碍（狭窄与反流）、瓣膜形态等。重要的是，自体移植物扩张的定义也显著不同，因此，各研究报道的肺自体移植物扩张发生率存在显著差异。

在儿童中，体格生长可能影响部分结果；而在成人中，瓦氏窦直径的任何显著增加均可视为扩张。然而，从临床角度来看，自体移植物直径>45–50mm 比单纯观察窦部尺寸的增加更具意义。事实上，尽管可能存在一定的报告偏倚，但自体移植物直径 <50mm 的患者发生自体移植物夹层的风险似乎相当低。然而，在部分此类患者中，根部扩张可导致主动脉瓣反流，这可能成为再次干预的诱因。多项研究已探讨了Ross手术后肺自体移植物扩张的问题。遗憾的是，大多数研究使用的临界值临床价值有限，往往严重高估了自体移植物扩张的发生率。在某些报告中，扩张被定义为窦部直径 >37至 40mm [13–15],，这意味着“‘扩张’的发生率范围为40%至60%。在另一项研究中，所有自体移植物直径>45 mm 的患者无论瓣膜功能如何均接受了再次干预[15]。我们认为，在无瓣膜功能障碍的情况下，这种做法略显过度，特别是考虑到所报道的自体移植物夹层风险较低。

因此，自体移植物扩张 ≥50mm 的真实发生率仍不明确。此外，根据自体移植物直径评估的夹层或破裂风险更是知之甚少。然而，关于自体移植物扩张，有两个关键点需要强调。

首先，Ross手术的设计导致植入后自体移植物壁所承受的压力显著增高（高出3至5倍）。在大多数情况下未发生动脉瘤的原因在于，具有生命力的自体移植物根部能够适应并再塑形，以应对血流动力学和生物力学条件的改变。然而，为了优化自体移植物的再塑形过程，术后最初6–12个月内控制血压至关重要。我们认为这一时期即为适应期，研究自体移植物直径变化的文献表明，在最终发展为自体移植物动脉瘤的患者中，大部分直径增加均发生在此初始阶段[4,16]。此后便进入“扩张诱发进一步扩张”的阶段。

其次，并非所有患者发生肺动脉自体移植物扩张的风险均等。研究表明，术前存在主动脉瓣反流、尤其是伴有扩张的主动脉瓣环的患者，后续发生自体移植物扩张的风险最高。因此，任何旨在减轻自体移植物根部扩张的措施，应主要针对这一患者群体。这种观察到的差异是否源于这些患者肺血管壁本身固有的特性，仍有待确定。过去曾认为，二叶式主动脉瓣患者的肺血管壁存在类似于主动脉壁的组织学异常，从而使其具有更高的扩张风险[17]。然而，后续的临床和实验室研究对此观点提出了质疑[18,19]。目前，二叶式主动脉瓣本身并非预测后续自体移植物扩张的指标。

2.2. 肺自体移植物的适应性及扩张的病理生理学

对取出的肺自体移植物的分析有助于了解导致肺自体移植物扩张的组织学改变。与正常的主动脉壁相比，取出的肺自体移植物显示出不同程度的瘢痕形成和结构破坏。力学研究表明，尽管肺自体移植物根部在植入主动脉位置后能够适应和重塑，但其弹性模量高于原生主动脉根部[20,21],原则上这应使其在任何给定直径下都有更高的夹层风险。然而，生物力学与临床观察之间的差异可能源于自体移植物壁（即使在扩张的自体移植物根部）与主动脉瘤的材料特性之间的不同。

对切除的肺自体移植物的研究显示，其三层结构得以保留，但弹性纤维水平较低，并伴有更明显的内膜增厚和纤维化[10,22]。在手术后不同时间点切除的自体移植物分析表明，这些细胞变化具有时间依赖性；平滑肌和弹性纤维的局灶性丧失发生在重塑过程的后期[10,22]。此外，比较扩张的肺自体移植物与正常肺动脉的力学研究发现，功能失效的自体移植物壁厚度增加，但刚度降低[23]。这些结果共同为肺自体移植物扩张提供了病理生理学基础。然而，尚无法确定这些变化是自体移植物根部扩张的原因还是结果。确实，由于明显的原因，关于未扩张自体移植物根部的组织学研究极为罕见。因此，难以判断在扩张的自体移植物中观察到的变化是否代表一种常见的适应机制。尽管存在这些局限性，这些研究结果仍强调了限制新植入肺自体移植物所受应力的重要性，以实现充分的再塑形。此外，这也突显了利用动物模型加深我们对肺自体移植物根部在体循环压力下细胞、组织学及生物力学适应机制理解的重要性。

3. 预防肺自体移植物扩张的策略

如前所述，自体移植物扩张是Ross手术后主要关注的问题之一。此外，预防早期扩张似乎是长期限制这一并发症的关键因素。最后，应特别关注因主动脉瓣反流和扩张的主动脉瓣环而接受Ross手术的患者。在过去十年中，已提出不同的方法来减轻这一过程。这些技术的优点和局限性总结于表1。

3.1. 涤纶管内的外部支撑

将肺自体移植物植入涤纶管中已被提出作为预防扩张的方法之一（图1）。为此目的，已使用直管移植物和Valsalva移植物。该技术的结果表明，在长达5年的时间内，它能有效稳定自体移植物瓣环和Valsalva新窦[24–27]。尽管结果良好，但使用涤纶可能会带来一些技术挑战和潜在局限性。从技术角度来看，将肺自体移植物植入圆柱形涤纶移植物中可能导致变形并改变其自然几何结构。涤纶管的尺寸选择基于肺自体移植物瓣环的直径，通常在21–26mm之间。通常这对应于直径为28–30mm的涤纶管。可能出现两个重要问题。

首先，由于肺瓣瓣叶的几何高度长于主动脉瓣瓣叶，在涤纶移植物内的交界处高度不足可能引起瓣叶脱垂，从而导致早期自体移植物衰竭，正如先前报道的 [28]。其次，涤纶管的尺寸决定了瓦氏窦的直径。将瓦氏窦的直径限定为28–30mm会显著限制其在收缩期和舒张期的窦部扩张。这可能直接影响冠状动脉血流储备、自体移植物瓣叶的动态开闭运动以及左心室阻抗。尽管尚无研究专门针对包裹式自体移植物根部探讨此问题，但从再塑形和再植入保留瓣膜技术后的血流动力学分析中已提供了这一现象的证据 [29,30]。

使用Valsalva移植物（Terumo Vascutek，伦弗鲁郡，苏格兰，英国）可以解决直型涤纶管的影响，从而为窦部血管壁的扩张提供空间。从技术角度来看，重要的是在这些情况下确保冠状动脉吻合口同时包含自体移植物壁和涤纶移植物，以避免冠状动脉扭曲。另一个需要注意的问题是，自体移植物壁与涤纶移植物之间的自由间隙可能导致血肿，进而可能压迫自体移植物根部并引起变形。

涤纶还与肺自体移植物周围炎症反应增加相关，可能导致早期功能障碍，并限制Ross手术的长期益处[31]。其他类型的合成材料可能会产生不同的结果。Kollar等人报道了一例44岁患者使用GoreTex包裹肺自体移植物的病例。遗憾的是，该病例未提供新主动脉窦的长期测量数据[32]。最后，与其他心脏手术一样，使用人工材料必须权衡未来发生心内膜炎的风险。目前我们认为，对所有患者采用此技术的局限性多于优势。然而，它可能对于有肺自体移植物扩张风险的选定患者（如术前主动脉瓣反流、扩张的主动脉瓣环等）可能具有益处。此外，它还可能使先前被认为属于绝对禁忌证的患者群体考虑接受Ross手术成为可能，例如患有结缔组织病且拟妊娠的年轻女性患者以及无法分离的瓣膜患者[33]。

3.2. 个性化外置主动脉根部支撑（PEARS）

个性化外置主动脉根部支撑（PEARS）系统是一种相对较新的技术，利用3D打印技术复制患者自身主动脉的模型’。该定制复制模型基于磁共振成像或CT扫描研究，并由聚对苯二甲酸乙二醇酯网状材料制成。该技术最初开发用于治疗马凡综合征患者的根部动脉瘤 [34]。移植物包裹在原生主动脉根部周围，从而稳定根部并限制其进一步扩张 [35]。该技术在中期随访中实现了主动脉根部尺寸的稳定，并在此类患者中未发生急性主动脉事件马凡综合征患者组[34,36,37]。这些令人鼓舞的结果使得将该技术应用于肺自体移植物成为可能。迄今为止，该技术尚未在人类中进行测试，但在绵羊中已开展实验，采用将肺动脉转位至降主动脉的模型。初步结果证实，与无支撑的肺动脉节段相比，外支架提供了更好的稳定性[38]。对取出的移植物进行的组织学研究表明，PEARS系统所用材料可整合入血管的外膜周围组织，且不会引起周围炎症或中层坏死[39]。

然而，在植入PEARS系统后，也出现了均匀的中层变薄和平滑肌细胞萎缩（图2）[40]。这些早期变化令人担忧，提示外支架可能限制了血管壁运动或机械传导，起始于内皮细胞层。还需在真正的Ross手术模型中进一步研究，以明确其对新主动脉根部机械特性的影响。最后，PEARS的初始模型是基于扩张的主动脉的术前影像构建的。值得关注的是该技术将如何适应创建肺自体移植物的定制模型，但需注意肺动脉根部在主动脉位置时的理想几何形状尚未明确。此外，在将冠状动脉再植入时，需要在包裹肺自体移植物后的PEARS支架上打孔，这可能对外支架的材料特性造成何种影响尚不明确。因此，尽管该方法在解剖学上可能更具优势，但在可靠地应用于 Ross手术之前，仍有一些挑战需要彻底解决。

3.3. 自体支持（包容技术）

自体主动脉和心包已被用于为肺自体移植物提供外部支撑。尽管它们可能仍会限制新主动脉根部的扩张性，但自体组织可能比涤纶具有更好的机械特性[41]。此外，避免使用人工材料可降低（尽管风险极低）后续发生心内膜炎的风险。关于使用自体心包包裹的经验有限。Pacifico等人[42]报告了他们在12例患者中的经验，这些患者的肺自体移植物被部分包裹在自体心包中。该系列研究中另有13例患者使用牛心包对自体移植物进行了完全包裹。短期结果显示，采用这些技术后瓣膜功能良好。然而，长期结果以及对根部直径的评估尚未发表。关于使用自体主动脉的经验更为广泛。墨尔本团队报告了>300接受Ross手术并使用自体外部支撑（采用包容技术）的患者的结果[43,44]。周围主动脉和主动脉根残余根据男性和女性患者的具体测量值进行定制（图1）。对该队列的长期随访显示术后长达15年新主动脉窦尺寸稳定，结果优异。迄今为止，该队列中仅有1.5%的患者达到根部直径>40 mm。与以往研究一致，因单纯主动脉反流而首次手术的患者 tends to develop larger neo‐sinus diameters。整个队列免于再手术率为96%，以主动脉瓣狭窄为主的患者免于再手术率为99%。所有再手术均非由自体移植物扩张引起。这些优异的结果证明了该方法在解决肺自体移植物扩张问题上的有效性。然而，使用该技术时必须考虑一些关键细节。尽管到目前为止似乎未出现问题，但由于原生主动脉总是‘重塑’并采用相同尺寸标准用于每位患者，可能会导致不同直径的肺自体移植物发生变形。重要的是，该技术不适用于单瓣的或Sievers 0型二叶式瓣膜（180度交界）的患者，特别是那些主动脉根部与肺自体移植物大小差异较大的患者。尽管如此，Skillington等人取得的结果代表了此类患者中最佳的临床结果，表明在可行的情况下，这是一种极佳的外科手术方法。

3.4. 可吸收支架

如前所述，肺自体移植物扩张大多发生在Ross手术后的早期阶段。因此，在早期重塑阶段提供临时性外部支撑可能有助于自体移植物的动脉化并适应体循环压力。这种方法有可能将早期外部支撑的优势与长期非限制性根部血流动力学结合起来。早在1993年，莫里茨等人就曾报道在9名儿童中使用可吸收的聚乙醇酸910网状材料结合自体主动脉残余组织来支撑肺自体移植物。遗憾的是，尚无关于该手术后新主动脉窦大小的长期数据 [45]。最近，已设计出生物工程半可吸收支架，并在实验性Ross模型中进行了植入。一种由聚二氧杂环己酮和膨体聚四氟乙烯组成的复合材料被包裹在10只羔羊的肺自体移植物周围，并植入其降主动脉。术后6个月进行移除和分析。与对照组羔羊相比，该复合材料能有效限制扩张。对取出的自体移植物进行组织学检查显示无炎症改变，且该复合材料在血管壁中整合良好 [46]。这些结果令人鼓舞，值得关注该复合材料在主动脉根部水平的表现。在此情况下，冠状动脉吻合术可能带来挑战，因为带瓣血管蒂必须适配于编织聚四氟乙烯结构内。对该领域的持续研究有望为有自体移植物扩张风险的患者提供一种理想的、易于使用的解决方案。

3.5. 预防肺自体移植物扩张的个体化方法

如前所述，使用外部支撑可能会阻碍肺自体移植物的运动，并限制Ross手术预期的益处。在尽量减少使用外部支撑的同时避免肺自体移植物扩张是一项具有挑战性的工作。已确定的主要危险因素包括主动脉瓣反流、扩张的主动脉瓣环和未控制的高血压。此外，肺自体移植物植入术的技术也被证明对结果有直接影响 [47]。因此，积极干预这些危险因素可能是解决自体移植物扩张问题的一种方法。外科及术后管理根据每位患者的具体情况进行个体化调整，以最大限度地降低自体移植物扩张的风险，同时提供优良的血流动力学表现。这是我们目前采用的方法，此前已有详细发表 [48,49]。总之，我们确保在植入前尽可能少地保留自体移植物上的漏斗部肌肉，并将其置于左心室流出道，使原有的主动脉瓣环作为肺自体移植物的瓣环支撑。对于扩张高风险的患者，额外进行主动脉外环成形术，以进一步稳定主动脉瓣环，防止后期直径增加 [50]。此外，肺动脉在交界处上方立即修剪，并对窦管连接处进行固定（图1）。重要的是，为了预防主动脉窦扩张，我们实施了一项严格的以患者为中心的远程血压监测方案，目标是在术后前12个月内将收缩压控制在 ≤110mmHg。我们认为这至关重要，可促进早期重塑，并避免早期阶段的扩张，而早期扩张是晚期扩张的征兆。显然，这种类型的方案高度依赖于患者的配合，以维持适当的血压。

4. 未来展望

对肺自体移植物扩张的预测因素及其潜在病理生理机制的深入理解，已将关注点集中在预防这一晚期并发症上。肺动脉自体移植的外部支撑是解决该问题的合理方案。多项研究表明，它可以有效防止扩张。然而，这种方法理论上可能损害主动脉根部血流动力学，从而限制手术的益处。未来需要利用先进影像技术开展进一步研究，以明确该方法的实际影响。

生物工程支架也备受关注，未来很可能成为该领域研究的主要组成部分。它们有望结合外部支撑系统的优势与非限制性主动脉根部所观察到的优良血流动力学特性。完全可吸收的生物工程支架的研发，可为肺自体移植物提供足够的适应体循环压力的时间，同时显著降低使用人工材料相关的风险。

最后，研究还应关注接受Ross手术患者的内科管理。通过更好地控制危险因素，有可能预防肺自体移植物扩张。识别导致肺自体移植物扩张的生物分子通路可能为新的治疗方法提供思路。最终，个体化治疗与技术的结合将为肺自体移植物扩张问题提供最佳解决方案。中心图示总结了本综述的关键要点。

5. 结论

肺自体移植物扩张是Ross手术中最令人担忧的并发症之一。其发生与主动脉瓣反流的发展以及需要再次手术相关。为了最大化Ross手术带来的益处，应积极努力降低肺自体移植物扩张的风险。为自体移植物提供外部支撑可有效预防扩张。然而，这可能也会损害主动脉根部血流动力学，并对冠状动脉灌注产生不利影响。使用人工材料还可能增加心内膜炎的风险。采用生物工程材料的临时性外部支撑是一种有前景的方法，它结合了早期外部支撑的优势与正常根部血流动力学的长期益处。该领域需要进一步研究，以确定这些技术的长期结果，并进一步开发旨在减轻肺自体移植物扩张风险的治疗方法。

6. 专家观点

最初的Ross手术在生存率和血流动力学方面已显示出优异的结果，与其他类型的瓣膜置换相比具有优势 [12,51]。长期随访表明，肺自体移植物扩张及随后需要再次干预的风险，尤其是在某些患者亚组中更为明显[4,5,47]。具体而言，术前存在主动脉瓣反流、扩张的主动脉瓣环以及未控制的术后高血压的患者，其自体移植物扩张的风险更高。我们坚信，考虑术前、术中和术后的风险因素对于降低肺自体移植物扩张风险至关重要。此外，外部支撑可进一步降低这一风险。然而，重要的是要认识到，Ross手术的主要优势在于将一种活体替代物植入主动脉位置，能够高度模拟正常主动脉根部的功能。理想情况下，自体移植物根部的稳定不应以牺牲这一点为代价。我们强烈认为，Ross手术的许多优势源于肺自体移植物具有与原生主动脉根部非常相似的血流动力学特性。基于此，我们决定限制外部支撑的使用，并采用个体化方法来降低自体移植物扩张的风险。自2011年以来，我们在蒙特利尔心脏研究所采用这种方法实施了 ~450例Ross手术。所有患者均被前瞻性地随访，每年进行临床和超声心动图检查。迄今为止，该方法已显示出优异的中期结果，且未见自体移植物扩张的迹象。在最近一项针对术前存在主动脉瓣反流与狭窄患者的自体移植物根部尺寸分析中，术后7年内根部尺寸未观察到差异 [48]。仍需持续随访以确认自体移植物尺寸的长期稳定性，并验证这种个体化方法的可靠性。