26、过敏性炎症监测：全面解析与临床应用

过敏性炎症监测：全面解析与临床应用

1. 引言

过敏本质上是一种炎症性疾病。过去十年，我们对参与过敏性炎症的细胞和介质的认识有了极大提升。这些知识为制定更合理的治疗原则提供了基础，有助于缓解或预防过敏症状的发展，同时也为开发反映过敏患者症状潜在机制的诊断检测方法奠定了基石。

2. 治疗分层与客观疾病 - 治疗监测的必要性

目前，炎症性疾病的治疗很大程度上依赖于基于患者症状的试错经验，过敏性疾病的治疗也不例外，常依据国家或国际推荐方案，较为刻板。虽然多数情况下治疗有效，但仍有不少案例显示治疗效果不佳。研究表明，疾病过程中涉及的炎症细胞和介质存在显著的个体差异。因此，现代炎症性疾病的治疗不仅要考虑疾病本身和症状，还需关注潜在的病理生理学机制，以实现对患者的最佳治疗。

传统的试错治疗策略基于制药公司与专家临床医生合作开展的严格对照临床试验。成功试验的结果显示，对比人群之间存在统计学上的显著差异，且当患者人群在性别、年龄、生活方式、特定症状等方面经过高度筛选时，成功率往往更高。然而，大多数此类试验表明，个体对治疗的反应差异巨大，从无反应者到高反应者都有。在日常管理和护理类似患者时，也应预期到治疗反应的相同差异。事实上，在哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、炎症性肠病和风湿性疾病等主要慢性炎症性疾病中，治疗失败很常见。在支气管哮喘和COPD中，对糖皮质激素的反应性与嗜酸性粒细胞在疾病过程中的参与程度有关，这表明对个体患者的炎症细胞和介质进行表型分析有助于将患者分层到正确且成功的治疗方案中。

3. 炎症监测

多种细胞参与过敏性炎症过程，不同细胞的存在和活性在个体间差异显著，且细胞和介质的组合在受影响的器官（如肺、鼻、皮肤、胃肠道、中耳等）之间也有所不同。在过敏性炎症中，特别值得关注的细胞包括嗜酸性粒细胞、肥大细胞、Th2型淋巴细胞，可能还有嗜碱性粒细胞，其中嗜酸性粒细胞和肥大细胞（可能还有嗜碱性粒细胞）是主要的效应细胞，而Th2细胞似乎是这一过程的主要调控者。此外，还应考虑许多其他细胞，如中性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞、上皮细胞、树突状细胞、内皮细胞和血小板。

在监测过敏性疾病时，经典的炎症指标，如红细胞沉降率、血浆蛋白电泳、C反应蛋白（CRP）或其他所谓的急性期反应物，指导意义不大，因为这些指标主要由IL - 6诱导，而IL - 6在过敏性炎症中很少起作用。血细胞计数和分类是其他经典检测方法，血液中嗜酸性粒细胞的数量在过敏患者中通常会升高，在一定程度上反映疾病的严重程度，如在哮喘中。嗜酸性粒细胞增多在过敏性疾病中很常见，因此对于血液中嗜酸性粒细胞增多的患者，首先要询问的问题是是否患有过敏症。尽管循环细胞（如嗜酸性粒细胞）的数量能让我们了解该细胞参与过敏过程的情况，但它们只能提供有限的参与程度信息，即它们在局部组织中分泌有害分子的程度。为了正确评估单个炎症细胞的参与情况，我们需要知道哪些细胞参与以及它们的参与程度。

过去几十年，我们和其他研究人员已经鉴定出各种炎症细胞的分泌分子，并开发了灵敏的免疫测定方法，用于监测过敏性过程中特定炎症细胞的存在和活性。以下是部分参与炎症的细胞及其分泌分子和可检测的生物材料：
| 细胞 | 分子 | 生物材料 |
| — | — | — |
| 嗜酸性粒细胞 | ECP（嗜酸性粒细胞阳离子蛋白） | 血清、血浆、痰液、唾液、支气管肺泡灌洗液（BAL）、鼻灌洗液（NAL）、耳液、泪液、粪便、胃肠道灌洗液 |
| | EPO（嗜酸性粒细胞过氧化物酶） | 血清、血浆、痰液、BAL、胃肠道灌洗液 |
| | EPX/EDN（嗜酸性粒细胞蛋白X/嗜酸性粒细胞衍生神经毒素） | 血清、血浆、尿液、粪便、胃肠道灌洗液 |
| | MBP（主要碱性蛋白） | 血清、血浆、痰液、BAL |
| | NO（一氧化氮） | 呼出气体、胃肠道 |
| | LTE4（白三烯E4） | 尿液、痰液、呼出气体冷凝物 |
| 肥大细胞 | 类胰蛋白酶 | 血清、血浆、痰液、BAL、NAL、耳液、泪液、胃肠道灌洗液 |
| | PGD2（前列腺素D2） | 尿液、痰液、BAL、NAL、呼出气体冷凝物 |
| | 组胺 | 血清、血浆、BAL、NAL、尿液、泪液、胃肠道灌洗液 |
| 中性粒细胞 | 弹性蛋白酶 | 血清、血浆、痰液、BAL、NAL |
| | HNL（人类中性粒细胞脂质运载蛋白） | 血清、血浆、痰液、BAL、NAL、尿液、胃肠道灌洗液、粪便 |
| | 乳铁蛋白 | 血清、血浆 |
| | MPO（髓过氧化物酶） | 血清、血浆、痰液、唾液、BAL、NAL、耳液、粪便、胃肠道灌洗液 |
| 单核细胞/巨噬细胞 | 溶菌酶 | 血清、血浆 |
| | IL - 6 | 血清、血浆、BAL |
| | sCD86 | 血清 |
| T淋巴细胞 | sIL - 2r（可溶性白细胞介素 - 2受体） | 血清、血浆、痰液、BAL、NAL |
| 内皮细胞 | E - 选择素 | 血清、血浆、痰液、BAL |

并非所有这些标志物都具有完全的细胞特异性。例如，ECP和EPO是嗜酸性粒细胞特异性最强的分泌蛋白，而EPX/EDN和MBP分别也有少量由中性粒细胞和嗜碱性粒细胞产生。髓过氧化物酶（MPO）和弹性蛋白酶是中性粒细胞初级颗粒的主要成分，但在单核细胞分泌颗粒中也有发现，不过含量稍低。当单核细胞分化为巨噬细胞时，髓过氧化物酶会消失。在血细胞中，乳铁蛋白和HNL仅存在于中性粒细胞的次级颗粒中。乳铁蛋白由外分泌腺组成性产生，而某些上皮细胞中的细胞因子（如IL1β）可诱导HNL的产生。HNL也被称为NGAL（中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白）。似乎没有标志物完全特异性针对单核细胞/巨噬细胞。溶菌酶的检测曾用于反映这些细胞，但中性粒细胞也是主要产生者，粗略估计血液中90%的溶菌酶来自单核细胞/巨噬细胞。在其他体液中，由于外分泌腺的分泌，溶菌酶不适合作为单核细胞/巨噬细胞的标志物。或者，可以使用IL - 6，因为单核细胞是这种细胞因子的主要生产者。组胺由嗜碱性粒细胞和肥大细胞分泌，而类胰蛋白酶的分泌则相对独特于肥大细胞。肥大细胞还产生大量的前列腺素D2（PGD2），可在尿液中测量。

在过敏性患者中，表中列出的标志物已在多种不同体液中作为炎症活动的指标进行了分析。一般来说，在局部体液中测量能更好地反映局部过程，而在血液中测量，尤其是在血清中，对血液的处理有特殊要求，以避免因白细胞泄漏导致的假水平。然而，在标准化的分析前条件下，血液测量可以为我们提供有关过敏性患者正在进行的炎症过程的重要和有用信息。

除了细胞特异性标志物外，还可以测量许多其他炎症标志物，包括细胞因子和趋化因子。虽然这些标志物不具有细胞特异性，但它们的水平可以提供有关特定炎症过程调节机制的信息。在过敏情况下，反映Th2驱动过程的细胞因子，如IL - 4、5和13以及GM - CSF，特别受关注。由于这些细胞因子在体液中的水平非常低，检测方法必须极其灵敏才能捕捉到具有临床意义的信号，这限制了它们在临床环境中的应用。另一种由许多细胞产生并越来越多地用作反映气道炎症的工具是呼出气体中的NO，但由于方法学问题和结果解释的困难，其在临床常规中的地位仍不确定。

4. 嗜酸性粒细胞活性和周转监测

目前，在过敏症医生的日常临床实践中，使用最广泛的标志物是嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）。ECP是嗜酸性粒细胞活性和周转的指标。目前，它通常在血清/血浆中测量，但在痰液和可能的唾液中测量也是有趣的替代方法，因为痰液和唾液中的ECP能更准确地反映局部过程。

4.1 ECP在痰液和其他分泌物中的情况

大量报告表明，痰液、唾液和鼻灌洗液中ECP的检测有可能成为表征和监测气道炎症过程的临床工具，这在哮喘、COPD和囊性纤维化患者中尤为明显。在许多情况下，痰液需要用高渗盐水诱导，为了分析炎症细胞释放的介质，需要将痰液中的细胞与上清液分离，这一过程相对耗时且复杂，可能是痰液测量作为临床工具更广泛应用的主要障碍。一种更简单的替代方法是提取整个痰液样本，然后在提取物中测量各种细胞的特定标志物。通过这种方式，已利用ECP估计了痰液中嗜酸性粒细胞的数量，大量研究表明，以这种方式测量的嗜酸性粒细胞数量与哮喘的疾病活动度密切相关，并且在皮质类固醇治疗后数量会减少。在COPD患者中，皮质类固醇治疗的成功与通过痰液ECP测量的支气管嗜酸性炎症有关。唾液也是痰液的一个有趣替代物，最近的研究表明，哮喘患者唾液中的ECP水平显著升高，且皮质类固醇治疗后水平降低。然而，我们仍不清楚唾液中ECP水平实际反映的是全身还是局部嗜酸性粒细胞活性。此外，在鼻灌洗液或耳分泌物中测量特定细胞标志物的研究也很多，这些测量显然有助于理解细胞的参与情况，但临床应用尚未确立。

4.2 ECP在血清/血浆中的情况

ECP可以在血清和血浆中测量。如果选择血浆，血液应用EDTA或柠檬酸盐抗凝，以防止ECP的自发细胞外释放和与肝素的相互作用。血清中ECP的水平始终高于血浆，这是因为试管中的嗜酸性粒细胞会继续进行ECP的细胞外释放，这是一个与时间和温度相关的活跃过程，即时间越长、环境温度越高，细胞外水平越高，反之亦然。因此，如果在血清中测量ECP，必须严格标准化血液采样程序和血液样本的处理，以避免ECP水平的人为和不可接受的变化。建议使用带有凝胶分离器的试管采集血液，在室温（+22°C）下让血液凝固1小时，然后进行离心和血清分离。塑料和玻璃试管均可使用，但试管材料的差异和凝血激活剂的加入可能会影响水平。这意味着每个不遵循制造商建议的实验室都必须制定自己的ECP正常范围。EDTA - 血浆中的ECP水平可能正确反映了采血时循环中的ECP水平，这些水平是ECP产生和消除的结果，即ECP向循环的局部或全身释放以及ECP周转率的变化。正常情况下，周转率相当快，半衰期约为45分钟。有几个原因使我们可以假设在有炎症的受试者中周转率更快。这意味着在某些疾病中，ECP向循环的释放增加并不总是导致血浆水平的预期升高，因为增加的释放可能会被增加的消除率部分或完全抵消。这种相互作用的动态机制可能是大多数情况下通过EDTA - 血浆测量ECP获得的临床信息远不如血清测量有用的主要原因。血清中ECP的水平除了反映循环水平外，还反映了血液中嗜酸性粒细胞群体的分泌活性。由于血清中的水平通常是血浆中的5 - 10倍，我们可以得出结论，嗜酸性粒细胞的分泌活性是决定水平的主要因素。暴露于过敏原的受试者中，血液嗜酸性粒细胞释放ECP的倾向增加。对血清ECP水平的一种解释是，它们反映了嗜酸性粒细胞群体在局部过程（如哮喘患者肺部）中释放ECP的倾向，这种倾向越高，对患者造成的损害就越大。为了消除嗜酸性粒细胞计数对血清ECP水平的影响，从而更纯粹地反映嗜酸性粒细胞活性，可以将血清水平除以嗜酸性粒细胞计数，形成ECP/嗜酸性粒细胞比率。在一些研究中，这种比率与哮喘的疾病严重程度更密切相关。

虽然近千篇论文探讨了ECP水平与过敏或其他炎症性疾病之间的关系，大多数出版物表明ECP为疾病过程提供了新信息，可用于治疗分层和疾病监测，因为ECP水平与哮喘、特应性皮炎等疾病的恶化倾向和严重程度密切相关。但也有一些出版物对ECP作为临床有用标志物提出了质疑，甚至有时予以否定。原因可能包括对哮喘的简化看法，认为哮喘是一种单一疾病，由嗜酸性粒细胞单一细胞引起，且单一标志物（如ECP）能解决所有临床问题，这显然是不正确的，因为我们现在知道嗜酸性粒细胞在哮喘过程中的参与程度在个体间差异很大。此外，结果的差异可能还与对正确样本处理重要性的认识不足有关，以及新发现的ECP的几种遗传变异与过敏症状的表达和血清ECP水平有关。因此，血液或任何其他生物流体中的ECP水平并非疾病特异性的，但能为我们提供嗜酸性粒细胞参与特定疾病过程的程度信息。

4.3 尿液中的EPX/EDN

为了寻找非侵入性的方法来监测嗜酸性粒细胞参与的炎症，尿液中EPX/EDN的测量已成为一个有前途的候选方法，尤其在儿童中。为了最小化尿液水稀释差异的影响，除非进行24小时采样，否则EPX/EDN水平必须用肌酐浓度进行调整。还应记住，所有嗜酸性粒细胞标志物（包括EPX/EDN的排泄）都显示出昼夜节律，最高水平出现在夜间。因此，为了使血液或尿液中嗜酸性粒细胞标志物的测量标准化，采样应在一天中的同一时间进行。多项研究表明，尿液中的EPX/EDN在特应性皮炎和哮喘中升高，并且与疾病活动度相关，在抗炎治疗（如皮质类固醇治疗）后会降低。喘息儿童尿液中EPX/EDN水平升高似乎也能预测哮喘的发展。在哮喘患者的血清中测量EPX/EDN也显示出与ECP相似的结果。

4.4 呼出气体中的NO作为嗜酸性粒细胞活性的标志物

过敏性哮喘患者呼出气体中NO水平较高，多项研究表明，其与嗜酸性粒细胞活性的不同表现密切相关。因此，可以得出结论，呼出气体中的NO在很大程度上反映了嗜酸性粒细胞在过敏性炎症中的参与程度，从而可以作为哮喘中这些细胞的替代标志物。一些研究表明，使用NO水平指导皮质类固醇治疗并减少皮质类固醇剂量而无负面临床后果，这提示了呼出气体中NO的临床实用性。由于测量呼出气体中NO的方法简单，该方法在照顾哮喘患者的临床医生中获得了一定程度的普及。然而，与上述嗜酸性粒细胞的特异性标志物相比，呼出气体中NO的弱点显然是缺乏细胞特异性，因为NO也可由许多其他细胞产生。吸烟和肺部涉及中性粒细胞的感染过程也会降低呼出气体中NO的水平。因此，测量呼出气体中的NO可能是临床医生评估哮喘患者治疗反应性和依从性的实用工具，但在患者的初步调查中，可能应与更具细胞特异性的诊断程序（如血液或痰液测量）结合使用。

以下是监测嗜酸性粒细胞相关指标的流程：

graph LR
    A[患者就诊] --> B[选择监测指标]
    B --> C{选择血液检测?}
    C -- 是 --> D[采集血液样本]
    D --> E{检测ECP?}
    E -- 是 --> F[按规范处理血液测血清或血浆ECP]
    E -- 否 --> G{检测EPX/EDN?}
    G -- 是 --> H[标准化采血时间测血清EPX/EDN]
    C -- 否 --> I{选择痰液检测?}
    I -- 是 --> J[诱导痰液并处理样本测ECP等]
    I -- 否 --> K{选择尿液检测?}
    K -- 是 --> L[调整尿液浓度测EPX/EDN]
    K -- 否 --> M{选择呼出气体检测?}
    M -- 是 --> N[测量呼出气体NO]

5. 中性粒细胞活性监测

中性粒细胞在过敏性炎症中的参与存在一定争议，其存在可能反映了其他诱发因素（如过敏性哮喘患者中的烟雾和过敏性鼻炎患者鼻子中的细菌）对这一过程的影响。然而，也可能反映了在某些情况下，由于尚不清楚的原因，过敏性炎症会呈现出不同的特征。例如，内毒素通过可能涉及中性粒细胞活性的过程加重过敏。最广泛使用的中性粒细胞活性标志物是弹性蛋白酶和髓过氧化物酶，但它们作为中性粒细胞标志物的特异性并非绝对，因为它们也由单核细胞产生和分泌。其他感兴趣的标志物包括HNL和乳铁蛋白。HNL或NGAL（中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白）储存在中性粒细胞的次级颗粒中，因此是中性粒细胞活化的独特标志物。然而，在某些条件下，其他细胞（如上皮细胞）中HNL/NGAL产生的基因也可能被激活。因此，在血液中测量时，HNL可能独特地反映中性粒细胞的活性，而在其他体液中测量时，部分蛋白质可能来自上皮细胞。血液中HNL的测量显示，在急性感染患者中其水平显著升高，并且能够以高灵敏度和特异性区分感染的细菌或病毒原因。在COPD患者的血液和痰液中也发现HNL升高，但在过敏患者中未发现，这支持了大多数过敏过程中中性粒细胞不参与的观点。

6. 嗜碱性粒细胞活性监测

嗜碱性粒细胞在过敏性炎症中的参与越来越受到支持。嗜碱性粒细胞在活化时释放组胺，这一特性已被用于所谓的组胺释放试验，在该试验中，患者的全血暴露于不同的过敏原，然后测量组胺作为嗜碱性粒细胞特异性IgE致敏的标志，这是一种体外嗜碱性粒细胞功能测试和细胞膜上特异性IgE存在的检测方法。最近，嗜碱性粒细胞上CD63和CD203c的细胞表面表达已被用作过敏性患者嗜碱性粒细胞活化的标志。然而，这些反应的敏感性和特异性受到了质疑，尽管在某些情况下这些标志物可能具有临床价值。目前尚未鉴定出体内嗜碱性粒细胞活化的特异性分泌分子。体内的组胺来自嗜碱性粒细胞和肥大细胞。在血液中测量时，必须注意在采血过程中不激活嗜碱性粒细胞，因为这种激活必然会导致组胺水平的虚假升高。解释升高的组胺水平的细胞来源通常很困难，但在急性过敏反应患者中可见组胺水平升高。

7. 肥大细胞活性监测

肥大细胞在过敏性炎症中的作用已得到充分证实。活化时，肥大细胞释放各种分泌蛋白，如类胰蛋白酶和糜蛋白酶、花生四烯酸衍生的产物（如PGD2、白三烯和组胺）。类胰蛋白酶在一定程度上也存在于嗜碱性粒细胞中，但在血清或血浆中测量时，其水平在大多数情况下反映肥大细胞的活化。血液中类胰蛋白酶水平升高需要肥大细胞的广泛活化和参与，如在过敏反应、对蜂毒的急性过敏反应或肥大细胞增多症中可见，而在过敏性鼻炎或哮喘患者中，类胰蛋白酶水平升高很少见。大多数过敏性疾病患者血清或血浆中类胰蛋白酶水平低且常无法检测到，这限制了其作为这些疾病监测工具的临床应用。然而，研究表明，不同的抗体选择检测配置可能检测到类胰蛋白酶的亚单位，这种检测方法可能更有能力检测到即使是轻度过敏性疾病患者血浆或血清中的升高水平。在一些研究中，在局部体液（如鼻液和痰液）中测量类胰蛋白酶取得了更大的成功。在大多数这些研究中，暴露于过敏原的受试者类胰蛋白酶水平升高，并且在接受特异性过敏原免疫治疗或皮质类固醇治疗后降低。因此，在鼻液或痰液中测量类胰蛋白酶可能是治疗监测的有用客观标志物。测量组胺是在各种体液中测量类胰蛋白酶的一种替代方法。然而，如前所述，除非同时观察到类胰蛋白酶的平行升高，否则在大多数情况下很难判断升高水平的细胞来源是肥大细胞还是嗜碱性粒细胞。作为监测鼻子对局部过敏原激发反应的客观手段，组胺测量可能具有一定价值。

以下是监测不同细胞活性的指标总结：
| 细胞类型 | 监测指标 | 临床意义 |
| — | — | — |
| 嗜酸性粒细胞 | ECP、EPX/EDN、呼出气体NO | 反映嗜酸性粒细胞活性和疾病严重程度等 |
| 中性粒细胞 | 弹性蛋白酶、MPO、HNL、乳铁蛋白 | 评估中性粒细胞参与炎症情况 |
| 嗜碱性粒细胞 | CD63、CD203c、组胺 | 检测嗜碱性粒细胞活化 |
| 肥大细胞 | 类胰蛋白酶、PGD2、组胺 | 监测肥大细胞活化 |

8. T细胞活性监测

过敏主要与Th2反应相关，这意味着这些特定淋巴细胞产生的特定细胞因子是诊断和监测的候选分子。其中一些细胞因子包括IL - 4、IL - 5和IL - 13，并且针对这三种细胞因子都有商业化的检测方法。IL - 4最适合在从过敏性疾病患者中采集的T淋巴细胞上清液中检测，一般来说其产生会增加。然而，在血液或痰液等液相中，IL - 4大多无法检测到。血清和痰液中IL - 5的测量已有报道，并且与疾病中嗜酸性粒细胞的参与有关，但它作为监测过敏性炎症的临床工具的实用性尚未确立。在过敏性疾病患者的血清/血浆和痰液中都发现IL - 13水平升高，尽管在大多数情况下检测不到。在痰液中，皮质类固醇治疗会降低IL - 13水平，并且其水平与肺功能相关。在鼻分泌物中，皮质类固醇治疗后IL - 13水平也会降低。血浆中IL - 13水平取决于IL - 13基因的某些遗传多态性。

白细胞介素 - 2受体（IL - 2受体）存在于许多细胞上，如T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞。IL - 2受体会从细胞上脱落，以可溶性形式在血液和其他生物流体中被检测到。可溶性IL - 2受体（sIL - 2r，也称为sCD25）的水平通常被认为反映T细胞在疾病过程中的参与程度。在过敏性疾病患者中发现sIL - 2r水平升高，并且与哮喘和特应性皮炎的严重程度相关。皮质类固醇治疗会降低sIL - 2r水平，这可能反映了T细胞活性的下调。因此，测量sIL - 2r可以提示T细胞在疾病中的参与情况。值得注意的是，肺细胞中CD25的表达能独特地区分过敏性哮喘和非过敏性哮喘，因为只有过敏性哮喘患者的支气管活检中发现有表达CD25的细胞。

9. 内皮细胞活性监测

细胞间黏附分子 - 1（ICAM - 1）、血管细胞黏附分子 - 1（VCAM - 1）和E - 选择素都可以作为可溶性蛋白质在血液中测量。E - 选择素可能是内皮细胞活性的独特标志物，而血液中可溶性ICAM - 1和VCAM - 1的来源尚不确定，尽管主要来源可能是内皮细胞。在特应性皮炎患者中，这三种黏附分子的水平都升高，其中E - 选择素与疾病严重程度的相关性最密切。在过敏性哮喘患者中，只有E - 选择素水平升高，并且与气道传导性密切相关。在非过敏性哮喘患者中也发现了类似的关系。然而，在非过敏性哮喘患者中，而不是过敏性哮喘患者中，E - 选择素与气流变异性和气道高反应性的测量指标密切相关，这表明内皮细胞参与了非过敏性哮喘的这些过程。因此，测量E - 选择素作为内皮细胞参与的反映，在表征哮喘患者和特应性皮炎患者的炎症过程中应该是有意义的。

10. 神经营养因子监测

神经营养因子是一类蛋白质，包括神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）等。大多数免疫细胞，包括肥大细胞、T细胞和嗜酸性粒细胞，都会产生神经营养因子。神经营养因子对包括神经细胞在内的许多细胞具有抗凋亡作用，并且还能激活嗜酸性粒细胞的颗粒蛋白释放和趋化作用。在患有多种过敏性疾病（如哮喘、鼻结膜炎和特应性皮炎）的受试者中，发现循环中NGF水平较高，且其水平与疾病的严重程度相关。在春季角结膜炎中，NGF水平与浸润结膜的肥大细胞数量密切相关。特应性皮炎患者循环中BDNF水平升高，并且与血液中嗜酸性粒细胞和Th2淋巴细胞的数量密切相关。疾病缓解时，BDNF水平与血液中嗜酸性粒细胞和Th2细胞计数同时下降，这表明这些细胞是BDNF的主要来源。BDNF会影响特应性皮炎患者嗜酸性粒细胞的多种功能，但对非特应性受试者的嗜酸性粒细胞没有影响。虽然从动物实验数据推测BDNF在哮喘中可能起作用，但目前尚无其他过敏性疾病中BDNF循环水平的相关信息。神经营养因子似乎独特地参与了过敏性炎症的多个方面，因此在理解过敏性患者的潜在机制方面具有临床意义。

11. 细胞因子和趋化因子在过敏性炎症监测中的应用

除了上述特定的Th2衍生细胞因子外，在过敏性疾病中还测量了许多其他细胞因子和趋化因子。其中一些，如嗜酸性粒细胞趋化蛋白（eotaxins），与炎症过程中的嗜酸性粒细胞成分相关；另一些，如IL - 16和巨噬细胞衍生趋化因子（MDC），与Th2成分相关；还有一些与过敏性炎症的关系不太明确，如IL - 12和IL - 18，但这些细胞因子与过敏性疾病的严重程度有关。一项研究表明，重度哮喘患者血清中肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）和白细胞介素 - 8（IL - 8）水平显著升高，同时血液中嗜酸性粒细胞和中性粒细胞数量也增加，这提示这些患者存在全身性炎症，并且中性粒细胞也参与了这一过程。然而，在这项研究中，IL - 13和IL - 16的水平没有变化，这与特应性皮炎中的发现不同。在重度哮喘研究中，呼出气体中NO的测量没有帮助，因为这些患者的NO水平往往较低，这强调了过敏性疾病在不同严重程度阶段存在不同病理生理机制的观点。哮喘患者血浆中单核细胞趋化蛋白 - 4（MCP - 4）水平升高，并且与哮喘发作相关。通过逻辑回归分析发现，MCP - 4是哮喘诊断的独立预测因子，这意味着MCP - 4是一种全身性表达的生物标志物，能独立预测哮喘易感性并与发作直接相关。

以下是部分细胞因子和趋化因子与过敏性疾病的关系：
| 细胞因子/趋化因子 | 与过敏性疾病的关系 |
| — | — |
| 嗜酸性粒细胞趋化蛋白（eotaxins） | 与嗜酸性粒细胞成分相关 |
| IL - 16、MDC | 与Th2成分相关 |
| IL - 12、IL - 18 | 与疾病严重程度有关 |
| TNF - α、IL - 8 | 重度哮喘中升高，提示全身性炎症 |
| MCP - 4 | 哮喘中升高，独立预测哮喘诊断 |

12. 过敏性炎症的其他生物标志物

花生四烯酸衍生的产物是过敏性炎症的重要介质。在许多研究中，包括白三烯、前列腺素和血小板活化因子（PAF）在内的这些产物已在患有过敏性炎症的患者的各种生物流体（如痰液和尿液）中进行了测量。除了上述尿液中PGD2测量作为肥大细胞活性的标志物以及尿液和痰液中白三烯E4（LTE4）测量可能反映嗜酸性粒细胞活性外，这些检测大多用于实验环境，以研究这些产物在过敏性炎症中的重要性。过敏性疾病患者尿液中PGD2和LTE4水平升高，并且反映疾病的严重程度。随着白三烯拮抗剂作为哮喘治疗原则的出现，白三烯测量可能在哮喘患者的治疗分层中变得有用。

某些细胞表面标志物可以识别嗜碱性粒细胞及其活化程度。过敏性疾病患者的B细胞、T细胞和嗜酸性粒细胞的细胞表面标志物也会发生改变。过敏性患者B细胞表面CD23、CD40和HLA - DR的表达均增加，但在免疫治疗成功后会下调。正在凋亡的嗜酸性粒细胞表达CD25、CD122、CD28（B7配体）和CD86（B7 - 2），这可能是其向抗原呈递细胞转变的标志。哮喘患者的嗜酸性粒细胞CD45表达增加，特应性嗜酸性粒细胞的趋化因子受体表达也增加。这些例子说明了测量免疫细胞表面标志物在监测过敏性炎症中的潜力。哮喘发作时，血清中可溶性CD86水平升高，其水平与血液中嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞的数量相关，但显然只有单核细胞产生的量增加。因此，循环中的可溶性CD86可能是支气管哮喘中单核细胞参与的有用标志物。

13. 结论

过敏的个体症状，如哮喘、皮炎和鼻炎，有许多不同的潜在机制。详细表征个体患者症状发展背后的炎症机制（炎症表型分析）对于将患者分层到最佳治疗方案中非常重要，同时也有助于监测治疗效果和患者的依从性。随着目前的知识和技术发展，有许多监测的可能性。联合检测反映单个细胞及其活化程度的标志物将使我们更深入地了解患者体内正在进行的炎症过程。无论是在血液、尿液、痰液或其他生物流体中发现的可溶性标志物，还是细胞表面表达的分子或呼出气体中的物质，过敏性炎症的任何方面都可能是潜在的监测候选指标。一种现代的方法是通过不同的阵列方法寻找标志物。

以下是综合监测过敏性炎症的流程：

graph LR
    A[患者就诊] --> B[全面评估症状和病史]
    B --> C[选择监测指标组合]
    C --> D{选择血液检测?}
    D -- 是 --> E[采集血液样本测多种指标]
    E --> F{检测细胞因子和趋化因子?}
    F -- 是 --> G[按规范检测特定细胞因子等]
    D -- 否 --> H{选择痰液检测?}
    H -- 是 --> I[诱导痰液并检测相关指标]
    H -- 否 --> J{选择尿液检测?}
    J -- 是 --> K[采集尿液测相关标志物]
    J -- 否 --> L{选择呼出气体检测?}
    L -- 是 --> M[测量呼出气体NO等]
    M --> N[综合分析所有检测结果]
    N --> O[制定个性化治疗方案]

通过综合运用各种监测手段，医生可以更精准地了解患者的病情，为过敏性疾病患者提供更有效的治疗。