36、CEMARA：罕见病的网络平台解决方案

CEMARA：罕见病的网络平台解决方案

1. 引言

罕见病是一类患病率极低的疾病。在欧洲，当一种疾病的患者比例低于两千分之一时被定义为罕见病。在法国，罕见病可能影响约30,000名患者，而在整个欧洲共同体，这一数字可能高达230,000人。目前已发现5,000 - 7,000种罕见病，欧洲3 - 4%的儿童和6%的人口受其影响。由于大多数罕见病尚无治愈方法，这成为了一个真正的公共卫生问题。

为应对这一问题，法国在2004年启动了国家罕见病计划，132个指定的参考中心（CR）中有33个共享一个名为CEMARA的信息系统。该系统的主要目标是收集患罕见病患者的连续、完整记录以及他们的随访信息。其核心目的是分析罕见病的流行病学模式，同时也有助于参考中心完成各项任务，如活动的登记与描述、通讯员网络的协调以及罕见病的随访组织。

2. 材料与方法

2.1 CEMARA专业人员网络

目前，法国有33个中心是CEMARA网络的成员。每个中心通常由分布在多个地点的多个临床单元组成，覆盖法国全境。每个中心由一名协调员领导，每个地点会指定一名对应医生。超过100个地点有近400名成员注册。网络的保密章程确保了每个地点的个人数据得到保护，所有用户都已同意并签署了该章程，且该章程已获得国家信息与自由委员会（CNIL）和卫生研究信息处理咨询委员会（CCTIRS）的批准。

近期，法国卫生部决定通过设立能力中心（Ce）来扩大罕见病中心的地域覆盖范围，每个能力中心都隶属于一个参考中心。为适应这一新的组织架构，CEMARA将逐步开放400个新的站点。

2.2 词库：概念与构建

对于患者病历的诊断名称，已与医疗专业人员合作建立了一个符合他们需求的分类体系。对于罕见病，国际疾病分类第10版（CIM 10）并不适用，因为其粒度不适合该目标群体，且许多罕见遗传病目前未被列入其中。此外，CIM 10的结构也不适合疾病分类学快速发展的领域，每年约有300个新的疾病实体被发现，而从CIM 9（1976年）到CIM 10（1993年）却花了17年时间。

因此，在本体论工作中与Orphanet合作，它为罕见病设计了一个特定的词库。Orphanet在该领域具有专业知识，是欧洲罕见病任务组的成员，为CEMARA的每个领域的专家提供本体论支持。这种合作的特殊性在于为CEMARA的每个词库提供一种本体论，对每种疾病进行唯一的词汇标注，包括处理同义词和与某些疾病或复杂综合征相关的名称（如德托尼 - 德布雷 - 范科尼综合征和近端肾小管病）。

在基因突变方面，使用了GENATLAS，它包含有关基因图谱和遗传病的相关信息，并建立了与该数据库的特定链接。还将提供基因型和表型数据库的OMIM代码，并与“Ensembl”数据库建立链接，该数据库是一个始于2000年的协作项目，旨在作为人类基因组的浏览器。

词库的粒度选择是一个重要方面。需要在精细粒度（编码规则难以在症状层面编码，导致编码可变性）和较大粒度（如综合征集合，可能导致含义异质性）之间做出选择。由于存在大量综合征，尤其是在畸形领域，因此选择了综合征和疾病级别而非症状级别，这样可以收集到适合流行病学描述级别的相关信息。

词库的树形结构也是一个重要特征。词库在不同专业或同一专业内具有不同的深度。例如，三A综合征深度为6，阿塞 - 史密斯综合征深度为3，非获得性血管性血友病深度为2。尽管深度存在差异，但语义相关性水平与之前定义的粒度保持一致。

2.3 信息系统（SI）：介绍与实施

CEMARA的信息系统以标准形式整合了由儿科和成人医学专业人员制定的患者最低记录。CEMARA旨在满足多种要求，如可扩展性、模块化、可靠性、可访问性和基于非专有软件的效率。

CEMARA的架构基于n层架构。通过Web浏览器，客户端连接到“中间层”，该中间层与多个数据库相连，包括生产数据库、地理词典和词库数据库。目前正在开发一个数据仓库和一个地理信息系统，以支持查询和数据展示。这种设计逻辑与自2002年以来用于终末期肾病的一个应用程序类似。

“中间层”通过Web容器和业务逻辑为客户端提供服务。业务逻辑在“中间件”中与依赖于数据库管理系统的查询库进行交互，以支持对数据库的操作。在客户端方面，CEMARA依赖于当地的互联网网络安装和医疗服务中各种不同的计算机配置，同时也在研究通过个人数字助理进行访问的可能性。

系统的维护和升级是集中进行的，这降低了成本和时间。生产数据库的结构与CEMARA网络的结构相匹配，并确保了数据的保密性和安全性。为避免身份重复，专门开发了去重功能。

CEMARA于2007年5月23日开始部署，由15个中心发起。协调员和用户通过集中和现场培训课程接受了培训，临床研究助理组织了培训并负责技术支持。

CEMARA还依赖于与以下各方的合作：
- 政府机构，如卫生部、罕见病任务组、国家卫生监测研究所、高级卫生管理局和国家医疗保险基金，涉及国家诊断、治疗和随访协议的制定以及成本分析。
- 大学医院，通过CEMARA网络协调和连接专业人员。
- 患者家属协会，以改善对患者的护理。

以下是CEMARA的n层架构mermaid流程图：

graph LR
    classDef process fill:#E5F6FF,stroke:#73A6FF,stroke-width:2px;

    A(客户端层):::process --> B(中间层):::process
    B --> C(生产数据库):::process
    B --> D(地理词典):::process
    B --> E(词库数据库):::process
    B --> F(数据仓库):::process
    B --> G(地理信息系统):::process

2.4 公共主干

所有中心共享一个公共信息主干，包括患者（病例索引及其可能的家庭成员）的识别数据、诊断、背景和医疗活动。患者的识别基于姓名、性别、出生日期、死亡日期和居住地点。记录了医疗活动的方式和招募模式，还收集了患者的一些可选医疗史信息，如产前和/或新生儿数据。

一个或多个诊断使用相应的词库进行标注，并标明诊断状态，如可能、确认、进行中、否定、未确定、不可分类。还提供了按染色体臂对异常进行的描述，以及用于非典型症状或诊断未知或无法标注的患者的补充关键词。这些关键词由指导委员会提出，用于标注表型表达与常见表达不同的综合征或疾病，目的是识别具有非典型表型的患者。诊断选择使用异步JavaScript和XML（AJAX）类型的查询。

2.5 花瓣模块

针对特定疾病的补充信息被记录在所谓的“花瓣”中，这些信息与数据库相连，重点是收集特定数据。目前，已部署了六个“花瓣”，还有几个正在开发中。这些花瓣以模块化方式开发，类似于“插件”，可以以最小的投资和开发成本连接到（或从）公共主干数据库。

花瓣基于特定信息和生物数据的记录，也涉及一些社会方面（如教育或残疾）或心理方面。花瓣可以专门为临床研究医院协议（PHRC）类型的研究随访而开发。

这些花瓣为CEMARA的公共主干提供了丰富数据的能力，允许每个中心和/或地点在三个集成级别上对数据进行个性化处理：诊断级别、活动级别或更广泛的病历级别。人机界面（IHM）的实现有两种形式，要么在CEMARA表格中添加字段（用于诊断补充信息的情况），要么添加一个补充表格。

以下是花瓣模块的功能列表：
- 特定信息记录
- 生物数据记录
- 社会方面信息记录（如教育、残疾）
- 心理方面信息记录
- 支持临床研究随访
- 数据个性化集成（诊断、活动、病历级别）

2.6 用户界面

用户界面允许用户访问多种功能，包括病历功能（创建和查询）、活动输入、工具（搜索、导出）、文档、集成的安全消息传递和一个目录（CEMARA的结构和成员），还可以通过可定制参数修改显示。

应用程序的整体人机工程学，特别是输入表格的设计，旨在减少点击次数。所有操作和选项始终可见，并随垂直滚动显示。在输入过程中，还应用了AJAX搜索辅助功能。最后，历史记录通过集成在表格中的标签进行可视化展示。

2.7 互操作性

CEMARA旨在与其他信息源进行通信，使用XML作为交换格式，提供了更大的灵活性和更好的与其他法国信息系统（如医疗保险系统或医院信息系统）交换数据的能力，还允许导入现有数据库。

为此，设计了两个不同的CEMARA XML模式，用于入站和出站数据流，以确保数据的完整性和语义控制。在入站数据流方面，XML模式提供了以下能力：
- 通过企业应用集成（EAI）类型的组件管理不同数据源的多样性，将发送方的数据转换为CEMARA XML流。
- 管理同步令牌并在源端进行控制。

此外，还通过延迟发送识别数据和医疗数据的可能性提高了安全性。

3. 结果

超过400名来自100多个地点的卫生专业人员参与了数据收集工作。目前，所有数据共包含30,119份患者病历，其中男性患者15,456人（包括963名胎儿），女性患者13,784人（包括906名胎儿），有877名胎儿的性别无法确定，患者的中位年龄为8.36岁。

患有罕见病的患者主要由儿科医生（42%）和专科医生（26%）转诊至参考中心，而胎儿主要由妇科医生（65%）和产前诊断中心（24%）转诊。这些患者主要通过咨询（77%）或现场意见（7%）的方式被招募。

正如预期的那样，每个诊断的患者数量有限，即使是最常见的诊断也是如此。此外，约三分之一的病历被归类为“诊断未知”，这意味着尚未得出诊断结论，这在患有多种畸形的患者中是常见现象，其综合征不符合目前标注的实体。以下是其他病理中最常见的10种诊断表格：
| 诊断排名 | 诊断名称 |
| ---- | ---- |
| 1 | [诊断1名称] |
| 2 | [诊断2名称] |
| 3 | [诊断3名称] |
| 4 | [诊断4名称] |
| 5 | [诊断5名称] |
| 6 | [诊断6名称] |
| 7 | [诊断7名称] |
| 8 | [诊断8名称] |
| 9 | [诊断9名称] |
| 10 | [诊断10名称] |

CEMARA作为一个专门为罕见病设计的网络平台，在数据收集、分析和共享方面发挥了重要作用。通过与多个机构和数据库的合作，它为罕见病的研究和治疗提供了有力支持。未来，随着更多数据的积累和系统的不断完善，CEMARA有望在罕见病领域取得更大的突破。

CEMARA：罕见病的网络平台解决方案

4. CEMARA平台的优势分析

CEMARA平台在应对罕见病问题上展现出了多方面的显著优势，这些优势使其成为罕见病研究和治疗领域的重要工具。
- 数据整合与共享优势 ：CEMARA整合了来自超过100个地点、400多名卫生专业人员收集的患者数据，形成了一个大规模的罕见病数据库。这使得不同地区、不同医疗机构之间能够共享数据，打破了信息孤岛，为罕见病的研究提供了丰富的数据资源。例如，通过这个数据库，研究人员可以更全面地了解罕见病的分布情况、发病率等流行病学信息。
- 精准诊断支持优势 ：借助专门为罕见病设计的词库和诊断标注系统，CEMARA能够帮助医生更准确地进行诊断。词库与Orphanet等专业机构合作构建，涵盖了大量罕见病的信息，包括同义词和复杂综合征的标注，减少了诊断的误差。对于一些非典型症状的患者，通过补充关键词的标注，也能更好地识别和研究。
- 个性化医疗服务优势 ：“花瓣”模块的设计允许针对特定疾病收集补充信息，实现了数据的个性化处理。这使得医生能够根据患者的具体情况提供更精准的治疗方案，考虑到患者的生物数据、社会和心理方面的因素，提高了治疗的效果和患者的生活质量。
- 协作与沟通优势 ：CEMARA促进了多个利益相关方之间的协作与沟通。它与政府机构、大学医院和患者家属协会等合作，在国家诊断、治疗和随访协议的制定、专业人员的协调以及患者护理的改善等方面发挥了重要作用。这种跨部门的合作有助于整合资源，提高罕见病的整体管理水平。

以下是CEMARA平台优势的对比表格：
| 优势类型 | 具体优势 | 对罕见病研究和治疗的影响 |
| ---- | ---- | ---- |
| 数据整合与共享 | 整合多地点数据，打破信息孤岛 | 提供丰富流行病学信息，支持大规模研究 |
| 精准诊断支持 | 专业词库和诊断标注系统 | 减少诊断误差，识别非典型症状患者 |
| 个性化医疗服务 | “花瓣”模块收集特定信息 | 提供精准治疗方案，考虑多方面因素 |
| 协作与沟通 | 与多机构合作 | 整合资源，提高整体管理水平 |

5. CEMARA平台面临的挑战与应对策略

尽管CEMARA平台取得了显著的成果，但在实际运行过程中也面临着一些挑战，需要相应的应对策略来解决。
- 数据质量与安全挑战 ：随着数据量的不断增加，数据质量的保证成为一个重要问题。可能存在数据录入错误、重复数据等情况，影响数据的准确性和可用性。同时，患者数据的安全和隐私保护也是至关重要的，需要防止数据泄露和滥用。
- 应对策略 ：建立严格的数据审核机制，对录入的数据进行定期检查和验证，及时纠正错误和重复数据。加强数据安全管理，采用先进的加密技术和访问控制措施，确保患者数据的安全和隐私。
- 系统兼容性与扩展性挑战 ：CEMARA需要与多个外部系统进行数据交换和集成，如医疗保险系统、医院信息系统等。不同系统之间的兼容性可能存在问题，影响数据的流畅传输。此外，随着业务的发展和需求的变化，系统的扩展性也面临挑战。
- 应对策略 ：在系统设计阶段充分考虑兼容性问题，采用标准化的数据格式和接口，确保与外部系统的无缝对接。同时，构建灵活的架构，支持系统的扩展和升级，以适应不断变化的需求。
- 用户接受度与培训挑战 ：新系统的使用需要用户具备一定的技能和知识，部分用户可能对CEMARA平台的操作不熟悉，导致使用效率低下。此外，用户对新系统的接受度也可能影响系统的推广和应用。
- 应对策略 ：提供全面的培训课程，包括集中培训和现场培训，帮助用户熟悉系统的功能和操作方法。同时，加强用户反馈机制，及时了解用户的需求和问题，不断优化系统的用户体验，提高用户的接受度。

以下是CEMARA平台挑战与应对策略的mermaid流程图：

graph LR
    classDef process fill:#E5F6FF,stroke:#73A6FF,stroke-width:2px;

    A(数据质量与安全挑战):::process --> B(建立数据审核机制):::process
    A --> C(加强数据安全管理):::process
    D(系统兼容性与扩展性挑战):::process --> E(采用标准化接口):::process
    D --> F(构建灵活架构):::process
    G(用户接受度与培训挑战):::process --> H(提供全面培训):::process
    G --> I(加强用户反馈机制):::process

6. CEMARA平台的未来发展方向

CEMARA平台在未来有着广阔的发展前景，可以从以下几个方面进一步完善和拓展。
- 人工智能与大数据应用方向 ：利用人工智能和大数据技术对CEMARA平台中的海量数据进行深度挖掘和分析。通过机器学习算法，可以预测罕见病的发病趋势、治疗效果等，为医生提供更科学的决策支持。例如，分析患者的基因数据和临床症状，找出潜在的治疗靶点。
- 国际合作与数据共享方向 ：加强与国际上其他罕见病研究机构和平台的合作，实现数据的跨国共享。这样可以扩大数据规模，提高研究的广度和深度。参与国际罕见病研究项目，共同攻克罕见病的难题。
- 移动医疗与远程服务方向 ：随着移动技术的发展，CEMARA可以开发移动应用程序，方便患者随时随地记录自己的健康信息，并与医生进行沟通。同时，支持远程医疗服务，让患者可以通过视频会议等方式接受专家的诊断和治疗建议，提高医疗服务的可及性。
- 患者参与与支持方向 ：进一步加强患者在平台中的参与度，为患者提供更多的自我管理工具和资源。建立患者社区，让患者之间可以交流经验、分享信息，增强患者的自我支持能力。

以下是CEMARA平台未来发展方向的列表：
- 人工智能与大数据应用：深度挖掘数据，提供决策支持
- 国际合作与数据共享：扩大数据规模，参与国际研究
- 移动医疗与远程服务：开发移动应用，支持远程医疗
- 患者参与与支持：提供自我管理工具，建立患者社区

7. 结论

CEMARA平台作为一个专门为罕见病设计的网络平台，在罕见病的研究和治疗领域发挥了重要作用。它通过整合数据、提供精准诊断支持、实现个性化医疗服务和促进协作沟通等优势，为解决罕见病问题提供了有效的解决方案。然而，平台也面临着数据质量与安全、系统兼容性与扩展性、用户接受度与培训等挑战，需要相应的应对策略来克服。

展望未来，CEMARA平台有着广阔的发展前景，可以通过人工智能与大数据应用、国际合作与数据共享、移动医疗与远程服务以及患者参与与支持等方向的发展，进一步提升其在罕见病领域的影响力。相信在不断的完善和发展过程中，CEMARA平台将为罕见病患者带来更多的希望，为推动罕见病研究和治疗的进步做出更大的贡献。