普鲁卡必利治疗术后肠梗阻

普鲁卡必利用于治疗肠梗阻

1. 引言

术后肠梗阻（POI）是指由于手术操作导致的胃肠道（GI）运动功能暂时性障碍。肠梗阻（希腊语）字面意思是阻塞，但在诊断肠梗阻时，关键特征是必须排除真正的机械性梗阻。患者通常会出现腹胀、恶心和呕吐，这是由于运动功能受损导致小肠内气体和液体积聚所致。肠梗阻的发生率在胃肠道手术中最高，有24%的患者会发生[1]而在剖腹手术患者中发生率甚至可高达40%[2]。心脏胸外科手术和骨科手术中也有显著的发生率[3]。这对患者和临床医生均造成明显困扰，且对医院带来巨大的经济影响。越来越多的证据表明，POI伴随着患者发病率显著增加以及住院费用大幅上升[4]。据估计，每年给美国医疗保健系统造成的成本高达12.8亿美元，并使住院时间延长29%[5]。大型管理数据库的研究显示，平均而言，被诊断为POI的患者在腹部手术后比未发生POI的患者多住院5天[6]。

术后肠梗阻可分为原发性（无诱发原因）和继发性，后者与吻合口漏或败血症/感染等并发症相关。所有胃肠道手术中都不可避免地会出现一定程度的术后肠梗阻，但人和动物模型显示功能恢复的顺序为：小肠在24小时内，胃在48小时内，结肠在48至72小时内，而结肠最长可能需要120小时[7,8]。如果术后肠梗阻持续时间超过5天，则可称为延长的术后肠梗阻（pPOI）。研究表明，结肠传输时间的恢复相较于胃排空，与临床恢复具有更好的相关性[9]。因此，新的治疗策略尝试通过药理学手段改善这一过程，以避免术后肠梗阻带来的高昂成本和并发症影响，这并不令人意外。

1.1. 术后肠梗阻的当前治疗策略

治疗术后肠梗阻的策略主要是预防性的，一旦发生则采取支持性措施。正常的肠道功能十分复杂，但目前已确定有四个主要方面会影响术后肠梗阻，分别是激素的、神经源性的、炎症的和药理学的。理解这些因素并尝试加以干预是关键，但这仍然是一个挑战[10]。

1.2. 预防性措施

近十年来，术后肠梗阻的管理已从支持性策略转变为积极策略，旨在识别、预防和治疗所有导致术后肠梗阻的围手术期因素。腹腔镜手术和加速术后康复（ERAS）项目的实施是现代外科护理中的两项重要进展。与开放结直肠手术和常规护理相比，这两种方法已被证明安全有效，可缩短住院时间并促进胃肠道功能的早期恢复[11]。其原因多种多样，但包括应激反应减轻和内脏操作减少，同时这些技术还能带来减少对肠道功能有显著抑制作用的阿片类药物的使用。

其他预防性措施包括使用口香糖以帮助对肠道进行迷走神经刺激[12]和咖啡因[13]后者是随机对照试验（RCT）的研究主题。

1.3. 支持性措施

总体而言，支持性措施的证据水平较差。传统上，这些措施包括鼻胃插管、纠正液体和电解质失衡，以及排除诱发原因或其他诊断。只有在无法耐受口服摄入超过7天的患者中，全肠外营养具有A级证据支持其使用[14]。其他治疗胃肠道梗阻的方法在术后肠梗阻情况下尚未证明有同样效果。硫酸钡水溶液（Gastrografin）（水溶性造影剂）在小肠粘连性梗阻中被广泛应用并有支持证据，但在术后肠梗阻中却意外地作用有限[15,16]。

1.4. 药理学措施

目前正在不同层面研究多种新的药理学制剂。阿维莫潘是一种选择性外周作用μ‐阿片受体拮抗剂，在III期试验中已显示对肠梗阻具有积极效果[17]并已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，最近的一项荟萃分析表明其在开腹手术中显著降低术后肠梗阻的发生率[18]。研究表明，在肠道手术的加速康复路径中，该药物可显著降低住院费用、缩短住院时间，并使术后肠梗阻的发生率降低50%[19]。需要注意的是，该药物存在心肌梗死风险，其使用通过Entereg准入支持与教育项目进行管控和限制。

在研究取代苯甲酰胺类（如甲氧氯普胺（和现已撤市的西沙必利））时，注意到5‐羟色胺（5‐HT3,血清素）受体拮抗剂和5‐HT4受体激动剂对改善大鼠肠梗阻具有有益作用。5‐HT4受体的激活可引起松弛或收缩，具体取决于所研究的区域、细胞类型和物种。在人类组织中，选择性5‐HT4受体激动剂的作用表明，这些受体存在于空肠黏膜、回肠黏膜、胃胆碱能神经元以及结肠环形肌上。在人类、小鼠和狗中，选择性5‐HT4受体激动剂已被证明可加速结肠传输[21]。

普鲁卡必利是一种高度特异性和选择性的5‐HT4受体激动剂，具有促肠动力作用[22],。鉴于此及其在改善术后肠梗阻结肠传输方面的益处，它似乎是治疗术后肠梗阻的一种潜在药理学治疗手段。

2. 普鲁卡必利概述

2.1. 药理学

血清素（5‐羟色胺[5-HT]）是脑‐肠轴中的一种信号分子，通过与七种主要受体亚型相互作用发挥其功能–并参与胃肠道分泌、感觉和运动功能[23]。普鲁卡必利属于一类苯并呋喃类药物（4‐氨基‐5‐氯‐2,3‐二氢‐N‐[1‐(3‐甲氧丙基)‐4‐哌啶基]‐7‐苯并呋喃甲酰胺单盐酸盐）。它已获得欧洲药品管理局和国家健康与临床优化研究所批准，用于治疗在接受饮食建议和泻药治疗后仍未获得充分缓解的女性慢性便秘患者。普鲁卡必利是一种高选择性、高亲和力的5‐HT4受体激动剂，可结合于肠神经元上的5‐HT4受体，促进胆碱能和非肾上腺素能、非胆碱能神经传递（见Box 1）。普鲁卡必利可加快功能性便秘患者的胃、小肠和结肠传输[25]。在健康志愿者中，普鲁卡必利仅加速结肠蠕动，而对胃或小肠的运动功能无影响[26]。

2.2. 药代动力学

该药物口服生物利用度良好，吸收主要为口服途径，约为90%。Cmax在3小时达到峰值。该药物基本不经过代谢，主要通过肾脏排泄，少量经粪便排出。半衰期为21小时[27]。

2.3. 临床疗效

已开展多项试验以评估普鲁卡必利在便秘患者中的疗效。1A级证据表明，普鲁卡必利在治疗慢性特发性便秘方面优于安慰剂[28]。

2.4. 安全性与耐受性

普鲁卡必利的安全性已在五项针对慢性便秘患者的大型III期试验和一项IV期试验中进行了研究。Camilleri等人对这些试验进行了整合分析，以评估普鲁卡必利的疗效和安全性。总共纳入2552例患者（618例男性）进行整合安全性分析；其中1279例患者（309例男性）接受安慰剂，1273例患者（309例男性）接受普鲁卡必利≤2 mg/天。在普鲁卡必利组中常见的与治疗相关的不良反应（≥5%）包括胃肠道紊乱（恶心、腹泻和腹痛）以及头痛。仅有少数患者报告了心血管不良事件[29]。普鲁卡必利具有正性肌力和变时性特性，这是由于其在心房和心室中的5‐HT4受体部分激动作用所致[30]。此外，普鲁卡必利仅在微摩尔浓度下（IC50~4.9 10–6 M）抑制人类ether‐a‐go‐go相关基因（hERG）通道，该浓度估计比达到便秘治疗效果所需的口服给药相关血清浓度高约1000倍，表明具有较高的安全范围，且引发心脏副作用的风险极低[31,32]。普鲁卡必利具有良好的安全性和耐受性特征，无心血管不良事件担忧，这在男性和女性中均保持一致。

普鲁卡必利的使用已超出其直接的批准适应症，在治疗大肠假性梗阻方面取得了令人鼓舞的效果[33]。Emmanuel等人的一项随机对照试验进一步支持了这一应用，该试验证明普鲁卡必利可缓解部分慢性假性梗阻患者症状[34]。这进一步推动了其在动物和术后肠梗阻患者中的实验和临床试验。

2.5. 普鲁卡必利在术后肠梗阻中的应用

普鲁卡必利治疗术后肠梗阻的首次临床检查在大鼠中进行。通过操作肠道有效抑制了肠道传输。单独使用普鲁卡必利未能改善术后肠梗阻，但与格拉司琼联合使用时则有所改善。这种5‐HT3受体拮抗和5‐HT4激动显著改善了肠道传输[20]。

在豚鼠术后肠梗阻的实验模型中，普鲁卡必利与其他5‐HT4激动剂莫沙必利和替加色罗[35]进行了比较。所有药物均以剂量依赖性方式增加胃排空，但只有普鲁卡必利加速了粪便颗粒排出，从而对结肠蠕动产生显著影响。

Gomez‐Pinilla等人[36]在小鼠模型中测试了普鲁卡必利给药的时机。他们发现，术前而非术后给予普鲁卡必利具有抗炎作用，并能预防术后肠梗阻的发生，该效应依赖于巨噬细胞上存在的α7烟碱型受体（α7nAChR）。迷走神经元释放的乙酰胆碱可激活该受体，从而减少巨噬细胞的募集。普鲁卡必利在术前增强乙酰胆碱释放，抑制常驻巨噬细胞的活化，巨噬细胞通过α7nAChR，类似于迷走神经刺激。

这里有两项RCT检查普鲁卡必利在POI中的效果。

加兰迪克等人在一项双盲IIb期安慰剂对照试验中研究了317名接受开腹手术并进行一期吻合术的部分结肠切除术患者。患者在恢复室及术后早晨皮下注射安慰剂或0.5、2或4 mg的普鲁卡必利，持续3天。以摘要形式发表的结果显示，首次排气或排便的中位时间缩短，但在4 mg组中才达到显著差异（P < 0.01）。所有普鲁卡必利组的住院时间均缩短1天，且普鲁卡必利安全且耐受良好[37]。

第二项II期前瞻性随机对照临床试验[38]研究了普鲁卡洛必利治疗在胃肠道手术中减少术后肠梗阻的作用。在这项单中心试验中，110名接受择期胃肠道手术（胃、小肠、结直肠和造口还纳）的患者被随机分配至口服普鲁卡洛必利（2 mg/天）或安慰剂组。

患者队列和手术情况见表1。

该队列中85%的患者患有克罗恩病，多数为年轻、健康、体型偏瘦的男性，且均未造口（排除标准）。仅有两例手术针对结直肠癌，且无专门的直肠手术。此外，腹腔镜手术的比例较低，仅为32%。尽管这些情况不能代表典型的欧洲/美国结直肠外科实践和患者类型，但使得各组之间的数据异质性较低。

意向治疗（ITT）分析组中有20%的患者未完成指定治疗，其中重新插入鼻胃管（NGT）（55%）是中断治疗的最常见原因。

主要终点为排便时间，普鲁卡必利意向治疗（ITT）组较短（65.0 vs. 94.5 小时，P = 0.001）。次要终点包括排气时间（53.0 vs. 73.0 小时，P < 0.001）和术后住院时间（7.0 vs. 8.0 天，P = 0.001），也均支持普鲁卡必利。

pPOI的大多数定义将5天视为真正的持续性肠梗阻而非手术后正常生理反应的标志。鉴于安慰剂组的排便中位时间为94.5小时（3.9天），本研究中大多数患者恢复较快。更相关的是延长性肠梗阻的亚组分析。使用普鲁卡必利的患者中pPOI（>5天）的比例为16.4%，而安慰剂组为34.5%（P = 0.026）。尽管该研究未针对此亚组分析进行充分的样本量设计，但这一点是

表1。接受普鲁卡必利或安慰剂治疗的患者的人口统计学特征及手术主要指征。	普鲁卡必利，n = 55	安慰剂，n = 55
Age	37（20–73）	38（18–60）
性别比，男/女	40/15	43/12
体重指数（千克/平方米）	18 (15–27)	18 (14–27)
合并症	1	1
克罗恩病	49	45
憩室病	1	3
结直肠癌	1	1
其他	4	6
造口形成	0	0

M/F：男性/女性；BMI：体重指数。

3. 专家观点

POI的影响显而易见，其对患者造成的严重影响在日常的胃肠道外科实践中极易观察到。巨大的医疗经济影响已有充分记录，难怪在过去的一个世纪中，业界和临床医生都在寻求改善这一状况以及后续结果的方法。最近的变化是在腹腔镜手术背景下采用多模式围手术期增强康复方法。此举旨在减轻手术应激反应的影响，减少阿片类药物需求，并促进肠道功能的早期恢复和患者康复。尽管如此，POI和pPOI仍然是一个问题。

随着阿维莫潘最近在美国获得FDA批准，使用药物治疗选择来改善POI的潜力日益增加。恢复结肠蠕动似乎对POI的恢复至关重要，因此针对该领域的促动力药物自然成为试验的目标。

目前普鲁卡必利使用的早期数据在数量和质量上均有限。随机对照试验提供了一些1B级证据支持其使用，但提出的问题与解答的一样多。

加兰迪克等人[37]仅在高剂量下显示出统计学上的显著益处，且仅在术后立即于恢复室开始给予为期3天的短期疗程。动物模型表明，术前给药可能会增强这种效果。

龚等人将术后持续性肠梗阻（pPOI）相对降低了50%，但即使在普鲁卡必利组中，pPOI的发生率仍高达16.4%。这表明需要治疗11例患者才能使1例患者获益。这带来了成本影响（28片2毫克药片的包装为59.52英镑），并且由于潜在副作用发生率较高，可能并不值得从恢复期开始就对所有患者进行治疗。至于老年及合并症人群是否能够耐受这些副作用以及心脏副作用，目前尚不清楚。在该试验中，插入鼻胃管（NG tube）会将患者排除在分析之外，但在结直肠切除术后出现pPOI的患者中，这一干预措施极为常见，因为吸入性肺炎/肺炎具有较高的发病率和死亡率。

尽管如此，确实存在一些1B级证据表明，它可改善首次排便时间，并可能影响住院时间，特别是当首次排气或排便时间作为出院标准时。由于研究设计和手术干预存在过多异质性，无法将这些试验合并在一起。

然而，将其应用于临床背景和管理中较为复杂。胃肠道手术后患者的恢复依赖于多种因素，且许多医疗机构的加速康复外科政策并不要求患者在出院前必须有肠道排便，因为术后存在一定程度的生理性肠梗阻是被认可的，这种情况最终会自行恢复。这部分患者不会从中获益，因为他们已经出院了。

最终，外科医生希望寻找潜在的药理学方法，以加快术后肠梗阻（POI）患者的胃肠道功能恢复。普鲁卡必利可能为POI患者的管理提供重要的辅助作用，但要了解其是否有效以及如何达到最佳效果，仍需开展大规模、多中心试验，研究接受类似常规金标准手术及围手术期护理的同质人群，以确保研究具有足够的统计效能。给药的时机和剂量均需进行探讨。在其批准适应症中观察到的腹泻和头痛等潜在副作用不容忽视。尽管头痛通常在社区用药后的2–3剂后会自行缓解，但对于术后早期恢复阶段的外科患者而言，这种症状可能难以耐受。该药物的成本已在英国初级医疗的常规处方中造成挑战，并且在获得高质量的住院时间（LOS）数据之前，其在POI中的应用也面临类似的费用担忧。

对患者和医疗保健提供者的影响可能非常巨大，因为只需做出少量改进即可促进患者更早康复，并通过缩短住院时间获得经济收益。理想情况下，此类试验的开发应通过现有专业机构的研究框架进行，例如英国肠病研究基金会最近一轮的德尔菲法练习[39]。