22、克服乳腺癌HER2治疗耐药的新型疗法

克服乳腺癌HER2治疗耐药的新型疗法

1. 引言

乳腺癌是最常见的诊断癌症，约占女性患者新癌症诊断的30%和癌症相关死亡的15%。诊断时，多数乳腺癌为局部性，预后较好，5年相对生存率达80%以上。但仍有高达6%的乳腺癌在诊断时已转移，另有30%的局部或区域性疾病最终会发展为转移性疾病。

乳腺癌是一种异质性疾病，由多个内在分子亚组组成，这些亚组由独特的基因表达谱、激素受体或人表皮生长因子受体2（HER2）表达状态定义。HER2/erbB2是表皮生长因子受体（EGFR，也称为HER1）家族受体酪氨酸激酶（RTKs）的成员，该家族还包括HER3/erbB3和HER4/erbB4。配体结合会激活激酶，促进自身磷酸化和下游信号传导，涉及磷脂酰肌醇 - 3 - 激酶（PI3K）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联反应。

HER2在没有配体的情况下也能以开放构象存在于细胞表面，便于二聚化和信号传导。因此，当配体与EGFR、HER3或HER4结合时，HER2因其较高的配体结合亲和力和催化活性，成为异二聚体的首选伙伴。HER2过表达会导致组成性二聚化和激活，通过MAPK或MAPK和PI3K进行持续信号传导，推动癌症进展的许多标志性过程，如增殖、有丝分裂、血管生成、侵袭和转移。

曲妥珠单抗是首个获批用于治疗HER2过表达转移性乳腺癌的HER2靶向疗法，它的获批彻底改变了这一分子亚组患者的治疗和生存结局。然而，并非所有患者都对治疗有反应，单药曲妥珠单抗的客观缓解率仅为15%，中位缓解持续时间仅9个月。即使与传统化疗药物联合使用，仍有部分患者存在内在耐药性，中位疾病进展时间不足1年，表明获得性耐药是影响治疗的重大问题。

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