23、克服HER2治疗耐药的新疗法

克服HER2治疗耐药的新疗法

1. 靶向补偿信号通路：胰岛素样生长因子 - 1受体（IGF - 1R）抑制

非HER受体激酶的补偿信号是HER2靶向治疗产生耐药性的一种机制。胰岛素样生长因子 - 1受体（IGF - 1R）活性与曲妥珠单抗反应降低有关。以下是相关具体表现：
- IGF - 1R表达与活性影响 ：与敏感细胞相比，一些获得性或内在性曲妥珠单抗耐药细胞中IGF - 1R表达升高。增加的IGF - 1R信号传导或IGF - 1R与HER2的相互作用，通过串扰维持HER2信号传导，降低内源性细胞周期抑制剂p27kip1的表达，并增加细胞增殖，从而促进耐药性。
- 细胞周期与增殖变化 ：曲妥珠单抗发挥作用需要细胞在G1期停滞并随后减少增殖。稳定转染IGF - 1R表达质粒的HER2过表达乳腺癌细胞，对曲妥珠单抗的反应失去了G1期停滞，即使暴露于曲妥珠单抗，这些IGF - 1R/HER2过表达细胞仍保持不依赖锚定的生长，导致持续增殖和耐药。
- 临床研究的争议 ：临床经验中，IGF - 1R与曲妥珠单抗耐药的关联存在争议。一些研究支持IGF - 1R增加与曲妥珠单抗耐药之间的关联，而另一些研究则反驳了这种关联。虽然单独的IGF - 1R表达与曲妥珠单抗反应之间没有直接关联，但高IGF - 1R表达和高mTOR信号传导的共同存在与曲妥珠单抗反应降低相关。

研究类型	结论
临床前研究