21、临床研究中的响应自适应随机化设计详解

postgres8guard

于 2025-11-24 15:27:49 发布

阅读量7

点赞数

CC 4.0 BY-SA版权

分类专栏：现代临床试验的革新之路文章标签：响应自适应随机化 RAR 临床试验

本文链接：https://blog.youkuaiyun.com/postgres8guard/article/details/155378295

现代临床试验的革新之路专栏收录该内容

26 篇文章 ¥499.90

订阅专栏¥69.90

会员秒杀 ¥9.9 重磅福利

超级会员免费看

临床研究中的响应自适应随机化设计详解

1. 响应自适应随机化概述

在临床研究中，响应自适应随机化（Response-Adaptive Randomization，RAR）是一种重要的设计方法，旨在根据患者的治疗反应和分配历史，动态调整治疗随机化概率，以实现预定的实验目标，如提高统计效率和遵循伦理原则。下面将详细介绍几种常见的响应自适应随机化规则。

2. 常见的响应自适应随机化规则

2.1 胜者法则（Play-the-Winner Rule）

从伦理角度出发，临床试验应利用数据积累的证据，将更多患者分配到更优的治疗组，使更多患者受益。胜者法则试图将更多患者分配到潜在更优的治疗组，具体做法是：持续使用成功的治疗方法，直到出现失败结果，然后切换到另一种治疗方法。该规则常用于二分类结果的情况，即结果只有成功或失败。

在比较两种治疗方法A和B的研究中，第一个患者以相等的概率随机分配到治疗A或B。如果前一个患者的反应是成功的，则下一个患者继续接受相同的治疗；如果失败，则下一个患者接受另一种治疗。这个交替过程一直持续到总样本量用完。随着试验中患者数量趋于无穷大，分配到治疗A和B的受试者数量之比趋于 $\frac{p_A}{p_B}$，其中 $p_A$ 和 $p_B$ 分别表示治疗A和B的响应率。

2.2 随机胜者法则（Randomized Play-the-Winner Rule）

原始的胜者法则缺乏随机性，每个治疗分配完全由前一个患者的结果决定，这可能增加选择偏倚的可能性。为了解决这个问题，Wei和Durham引入了随机胜者法则，即在观察到失败结果时，以更高的概率切换到另一种治疗，而不是确定性地切换。

随机胜者法则可以用瓮模型来解释。假设瓮中有两种类型的球，标记为A或B。开始时每种类型各有 $m$ 个球，随机有放回地抽取一个球来确定新患者的治疗。如果球是A类型，受试者被分配到A组。如果反应成功，向瓮中添加 $\alpha$ 个A类型的球和 $\beta$ 个B类型的球（$\alpha > \beta$），这样下一次抽取到A类型球的概率增加，下一个患者更有可能被分配到A组；如果反应失败，添加 $\gamma$ 个A类型的球和 $\delta$ 个B类型的球，使得下一次抽取到A类型球的概率降低，下一个患者被分配到A组的概率也降低。

以下是实现随机胜者法则的示例代码：

%macro RPWrandomize(n1,y1,n2,y2,m,alpha,beta,seed);
   proc iml;
      call randseed(&seed);
      /* # of balls of type A */
      n1ball=&m+&y1*&alpha+(&n2-&y2)*&alpha+&y2*&beta+(&n1-&y1)*&beta;
      /* # of balls of type B */
      n2ball=&m+&y2*&alpha+(&n1-&y1)*&alpha+&y1*&beta+(&n2-&y1)*&beta;
      /* Probability that next drawn ball is A */
      p1=n1ball/(n1ball+n2ball);
      /* Assign the next patient based on p */
      Assignment=j(1);
      call randgen(Assignment, "BERNOULLI",p1);
      if Assignment=1 then Assignment='A';
      else Assignment='B';
      print p1[colname="Allocation probability to arm A" label=""]
      Assignment[colname="Next assignment" label=""];
   quit;
%mend RPWrandomize;
%RPWrandomize(n1=20,y1=14,n2=13,y2=5,m=0,alpha=1,beta=0,seed=123);

运行上述代码后，计算得到下一个患者分配到治疗A的概率为0.67，建议的下一个治疗也是治疗A，结果如下表所示：
| 分配到A组的概率 | 下一个分配 |
| — | — |
| 0.6666667 | A |

2.3 最优自适应随机化（Optimal Adaptive Randomization）

自适应随机化可以通过最小化方差或最小化试验中非响应者的数量来优化。以二分类响应的双臂试验为例，设 $p_1$ 和 $p_2$ 分别为治疗1和2的响应率，我们感兴趣的是检验 $H_0: p_1 = p_2$ 与 $H_1: p_1 \neq p_2$。

Neyman分配通过最小化检验统计量的方差得到，导致治疗1和2之间的分配比为 $\frac{\sqrt{p_1(1 - p_1)}}{\sqrt{p_2(1 - p_2)}}$。从伦理角度来看，Rosenberger等人提出了一种最优分配方案，在固定检验统计量方差的同时，最小化非响应者的预期数量，从而得到最优分配比。

对于连续结果，假设患者在治疗1和2组的反应服从正态分布 $N(\mu_1, \sigma_1^2)$ 和 $N(\mu_2, \sigma_2^2)$。通过最小化估计治疗差异的方差，Neyman分配比为 $\frac{\sigma_1}{\sigma_2}$。如果更倾向于较小的响应，可以在固定方差为常数的条件下，最小化总预期响应，得到相应的分配比。

以下是实现Neyman和最优随机化方案的SAS宏代码：

%macro NeymanRandomize(n1,y1,n2,y2,seed);
   proc iml;
      call randseed(&seed);
      /* Estimate of p1 */
      p1=&y1/&n1;
      /* Estimate of p2 */
      p2=&y2/&n2;
      /* Neyman’s allocation ratio */
      r1=sqrt(p1*(1-p1)/p2/(1-p2));
      p1=r1/(1+r1);
      /* Assign the next patient based on p */
      Assignment=j(1);
      call randgen(Assignment, "BERNOULLI",p1);
      if Assignment=1 then Assignment='A';
      else Assignment='B';
      print p1[colname="Allocation probability to arm A" label=""]
      Assignment[colname="Next assignment" label=""];
   quit;
%mend NeymanRandomize;

%macro OptimalRandomize(n1,y1,n2,y2,seed);
   proc iml;
      call randseed(&seed);
      /* Estimate of p1 */
      p1=&y1/&n1;
      /* Estimate of p2 */
      p2=&y2/&n2;
      /* Neynman allocation ratio */
      r1=sqrt(p1/p2);
      p1=r1/(1+r1);
      /* Assign the next patient based on p */
      Assignment=j(1);
      call randgen(Assignment, "BERNOULLI",p1);
      if Assignment=1 then Assignment='A';
      else Assignment='B';
      print p1[colname="Allocation probability to arm A" label=""]
      Assignment[colname="Next assignment" label=""];
   quit;
%mend OptimalRandomize;

%NeymanRandomize(n1=20,y1=14,n2=13,y2=5,seed=123);
%OptimalRandomize(n1=20,y1=14,n2=13,y2=5,seed=123);

根据这两种随机化方案，两个输出都建议下一个患者接受治疗B，具体结果如下表所示：
| 随机化方案 | 分配到A组的概率 | 下一个分配 |
| — | — | — |
| Neyman | 0.4850509 | B |
| 最优 | 0.5743003 | B |

在最小化治疗失败（无响应）的预期数量和最大化假设检验的功效之间存在权衡。为了为临床试验选择合适的随机化方案，需要进行模拟研究，比较几种不同的自适应随机化程序。

3. 贝叶斯响应自适应随机化（Bayesian Response-Adaptive Randomization）

前面提到的随机化方法中，分配概率比仅依赖于响应概率的点估计。然而，在临床试验的早期阶段，由于样本量小，这些点估计的变异性通常较大。为了解决这个问题，试验开始时通常会有一个等随机化的预阶段，以获得更稳定的分配概率。另一方面，贝叶斯方法可以自然地将估计变异性纳入随机化概率的确定中。

具体来说，设 $p_1$ 和 $p_2$ 分别表示两种治疗的响应率。基于试验中积累的数据，治疗1的响应率高于治疗2的后验概率为 $P(p_1 > p_2 | data)$。通过比较后验分布 $p_1$ 和 $p_2$，可以自动考虑治疗响应率的点估计和方差估计。

Thall和Wathen建议通过幂变换将每个新患者随机分配到治疗1，即 $P_{new} = \frac{\lambda^{\Gamma}}{\lambda^{\Gamma} + (1 - \lambda)^{\Gamma}}$，其中 $\lambda = P(p_1 > p_2 | data)$，$\Gamma$ 是幂参数。如果 $\Gamma = 0$，无论 $\lambda$ 的值如何，随机化方案都简化为等随机化。与使用常数 $\Gamma$ 不同，幂参数 $\Gamma$ 可以根据累积样本量 $n$ 变化，例如 $\Gamma = \frac{n}{N}$，其中 $N$ 是研究计划的最大样本量。

以下是实现贝叶斯自适应随机化的SAS宏代码：

%macro BayesianRandomize(n1,y1,n2,y2,alpha1=0.5,beta1=0.5,alpha2=0.5,
beta2=0.5,Gamma=1,design=1,N=150,seed=123);
   proc iml;
      call randseed(&seed);
      /* Posterior probability that treatment A is superior to treatment B */
      /* Using MCMC approximation to compute the probability */
      posta=j(10000,1);
      postb=j(10000,1);
      call randgen(posta, "BETA",&y1+&alpha1,&n1-&y1+&beta1);
      call randgen(postb, "BETA",&y2+&alpha2,&n2-&y2+&beta2);
      lambda=sum(posta>postb)/10000;
      if &design=1 then Gamma=&Gamma;
      else Gamma=(&n1+&n2)/&N/2;
      p1=lambda##Gamma/(lambda##Gamma+(1-lambda)##Gamma);
      Assignment=j(1);
      call randgen(Assignment, "BERNOULLI",p1);
      if Assignment=1 then Assignment='A';
      else Assignment='B';
      print Gamma p1[colname="Allocation probability to arm A" label=""]
      Assignment[colname="Next assignment" label=""];
   quit;
%mend BayesianRandomize;

%BayesianRandomize(n1=20,y1=14,n2=13,y2=5,alpha1=0.5,beta1=0.5,
alpha2=0.5,beta2=0.5,design=1,Gamma=1,seed=123);
%BayesianRandomize(n1=20,y1=14,n2=13,y2=5,alpha1=0.5,beta1=0.5,
alpha2=0.5,beta2=0.5,design=2,N=150,seed=123);

运行结果如下表所示：
| $\Gamma$ | 分配到A组的概率 | 下一个分配 |
| — | — | — |
| 1 | 0.9618 | A |
| 0.11 | 0.5878 | B |

虽然RAR可以帮助缓解伦理问题，但它可能导致不同组之间的预后因素不平衡。为了实现更平衡的设计，可以使用协变量调整和响应自适应随机化程序来解决响应和协变量的问题。在这种随机化方案下，分配概率倾向于更有效的治疗，同时协变量的分布也会同时调整以达到平衡。

4. 响应自适应随机化设计的分类

响应自适应随机化设计主要分为以下三类：
- RAR瓮模型（RAR Urn Models） ：瓮模型为临床试验中的RAR提供了一种有用的概率机制。最著名的RAR瓮模型是随机胜者法则（RPWR），它假设双臂比较试验具有二分类结果，患者的治疗分配由从瓮中随机抽取的球决定，瓮的组成根据先前患者的结果顺序更新，使得代表更成功治疗的球更频繁地被选中。然而，RPWR在统计标准方面并非最优，例如其统计功效可能低于1:1分配。尽管有负面经验，但RAR设计具有稳健统计特性的方法在某些情况下可能是有益的，如“丢弃失败者法则”（drop-the-loser rule）。
- 贝叶斯自适应随机化（Bayesian Adaptive Randomization） ：贝叶斯自适应随机化是另一种启发式方法，最初由Thompson提出。假设实验（E）和对照（C）治疗的成功概率分别为 $p_E$ 和 $p_C$，且它们遵循独立的贝塔先验分布，后验分布根据累积的患者结果数据顺序更新。当前符合条件的患者以概率 $P_{E} = \frac{p_E}{p_E + p_C}$ 和 $P_{C} = \frac{p_C}{p_E + p_C}$ 随机分配到治疗E和C。Thall和Wathen指出，这种随机化程序虽然具有伦理前景，但由于 $p_E$ 和 $p_C$ 的随机性，可能具有高度变异性。他们建议通过调整参数来稳定治疗分配概率。
- 最优响应自适应随机化（Optimal Response-Adaptive Randomization） ：现代RAR研究侧重于为多目标临床试验开发最优RAR程序，目标是确定一个对选定试验目标最优的分配设计，并构建一个变异性最小、收敛到所选最优分配的RAR程序。最优RAR设计具有坚实的理论基础，通常比传统的等分配随机化设计更有效和更符合伦理。然而，许多最优RAR设计是相对较新的方法，尚未在实践中证明其潜力。为了促进这些设计的实施，需要开发经过验证的信息系统，并获得卫生当局的输入。

5. 随机临床试验基础

随机临床试验（Randomized Clinical Trial，RCT）的最常见目标是在目标患者群体中比较一种或多种实验治疗与对照治疗（标准治疗）的效果。随机化在RCT设计中起着核心作用，它通过在治疗分配中引入随机因素，增加了重要患者特征（已知和未知）在治疗组间均匀分布的可能性，从而使任何观察到的治疗差异归因于治疗效果而非患者特征。

在设计RCT时，必须明确试验要回答的主要科学问题，这需要仔细考虑疾病、目标患者群体、实验和对照治疗的选择以及主要结果变量。这个主要问题通常以检验治疗效果差异的假设的形式量化。试验应具有足够的样本量，以可靠地回答主要问题。此外，还可以将其他不太重要但仍在试验范围内的研究问题作为次要目标。

一旦试验目标确定，有几个重要的统计考虑因素，包括目标分配比的选择、随机化程序的选择、研究样本量的选择以及数据分析的统计方法的选择。许多RCT采用等分配设计，如双臂研究的1:1分配，因为它通常能最大化统计检验的功效，并且与试验开始时的临床均衡观点一致。也有一些情况下，固定的不等分配可能更受青睐，例如2:1分配，如果实验治疗被证明有益，可能具有伦理优势。

然而，在某些试验中，分配比的选择并不简单。例如，如果不同治疗组的结果变异性不同，等分配可能不是最优选择。在双臂试验中，最小化估计治疗差异方差的分配（Neyman分配）与两个治疗组结果的标准差成正比。由于这些标准差在试验开始时通常未知，因此需要考虑如何设计试验。此外，在试验设计阶段，可能有一些先验证据表明实验治疗将优于标准治疗，此时真正的均衡不再存在，研究者可能会考虑采用有利于实验治疗的分配比，但具体比例的选择通常基于研究者对治疗效果的预期。这些例子表明，固定的等或不等分配设计可能缺乏灵活性，这促使了响应自适应随机化在试验设计中的引入。

6. 响应自适应随机化的应用场景与优势

响应自适应随机化（RAR）适用于多种临床研究场景，具有显著的伦理和统计优势：
- 伦理优势 ：在罕见疾病或严重、危及生命的疾病试验中，个体伦理应优先于集体伦理。当疾病（非常）罕见时，大多数患者将在试验中接受治疗，而试验外的患者很少。如果疾病结果严重或危及生命，即使试验中治疗失败的适度减少也具有重要的伦理意义。由于RAR符合个体伦理原则，因此在罕见疾病试验和严重后果试验中是一种有吸引力的研究设计。
- 统计效率 ：在具有异方差结果的试验中应用RAR，可以实现比等随机化更准确的治疗效果估计或更强大的检验。FDA在自适应设计的草案指南中指出，RAR适用于剂量反应评估，尤其对探索性研究有价值。例如，在急性缺血性中风的ASTIN试验中，采用贝叶斯RAR设计，随机化概率与每个剂量是产生95%最大治疗效果（ED95）的后验概率成正比。该研究发现剂量反应曲线平坦，并因无效性提前终止，从而节省了成本和患者资源。

7. 响应自适应随机化试验的关键假设

在进行响应自适应随机化试验之前，需要满足以下关键假设：
- 更好的治疗在试验中确实表现更好。
- 具有更好结果的治疗不会导致严重毒性。
- 研究结果应相对快速可观察，患者纳入率应相对较低，以便能够进行设计调整。
- 数据必须具有高质量，以确保在整个试验中进行准确的估计和调整。
- 疾病在时间上是稳定的，患者特征没有漂移。
- 试验应经过精心规划，并在不同实验场景下进行广泛的模拟。

显然，RAR设计比固定时间表随机化设计更复杂，需要更多的前期规划。

8. 不同响应自适应随机化方法的模拟比较

为了选择合适的随机化方案，通常会进行模拟研究，比较不同自适应随机化程序的性能。以下是一个双臂临床试验的模拟示例，比较了四种响应自适应随机化程序：等随机化、随机胜者法则（RPW）、Neyman分配程序和最小化非响应者总数的最优自适应方案（Opt）。

模拟研究的样本量根据不同的 $p_1$ 和 $p_2$ 对确定，以在等分配下实现0.05的双侧I型错误率和0.90的功效。使用SAS宏 %RARsim 模拟每种场景下的5000次重复（ nsim = 5000 ）。以下是模拟结果的总结：

8.1 分配比例均值（$n_1/n$）

$p_1$	$p_2$	样本量	Opt	Neyman	RPW	等随机化
0.2	0.2	200	0.50 (0.05)	0.50 (0.05)	0.50 (0.03)	0.50 (0.04)
0.5	0.5	200	0.50 (0.04)	0.50 (0.04)	0.50 (0.03)	0.50 (0.03)
0.2	0.3	784	0.45 (0.03)	0.47 (0.02)	0.47 (0.02)	0.50 (0.02)
0.2	0.4	218	0.42 (0.05)	0.45 (0.04)	0.43 (0.04)	0.50 (0.03)
0.4	0.6	260	0.45 (0.04)	0.50 (0.03)	0.40 (0.05)	0.50 (0.03)
0.4	0.7	112	0.44 (0.06)	0.52 (0.05)	0.33 (0.09)	0.50 (0.05)
0.6	0.8	218	0.46 (0.04)	0.54 (0.04)	0.34 (0.10)	0.50 (0.03)

8.2 假设检验的功效

$p_1$	$p_2$	样本量	Opt	Neyman	RPW	等随机化
0.2	0.2	200	0.04	0.05	0.05	0.04
0.5	0.5	200	0.04	0.05	0.04	0.04
0.2	0.3	784	0.90	0.90	0.90	0.90
0.2	0.4	218	0.90	0.89	0.89	0.90
0.4	0.6	260	0.90	0.90	0.88	0.90
0.4	0.7	112	0.90	0.88	0.87	0.90
0.6	0.8	218	0.90	0.89	0.86	0.90

8.3 治疗失败的预期数量

$p_1$	$p_2$	样本量	Opt	Neyman	RPW	等随机化
0.2	0.2	200	159.9 (5.6)	159.9 (5.6)	159.9 (5.7)	159.9 (5.7)
0.5	0.5	200	100.0 (7.1)	100.0 (6.9)	99.9 (7.1)	99.9 (7.1)
0.2	0.3	784	584.3 (12.5)	585.6 (11.9)	585.1 (12.3)	585.1 (12.3)
0.2	0.4	218	149.0 (6.9)	150.5 (6.6)	149.4 (7.1)	149.4 (7.1)
0.4	0.6	260	127.4 (8.0)	129.9 (7.7)	124.7 (8.7)	124.7 (8.7)
0.4	0.7	112	48.2 (5.1)	50.9 (4.9)	44.7 (6.2)	44.7 (6.2)
0.6	0.8	218	63.8 (6.5)	67.2 (6.6)	58.4 (7.9)	58.4 (7.9)

从模拟结果可以看出，最优自适应设计和随机胜者法则都将更多患者分配到更好的治疗组。然而，当 $p_1 < p_2$ 时，Neyman分配程序可能不符合伦理，因为它会导致更多患者接受较差的治疗，此时可以采用等随机化作为简单的补救措施。随机胜者法则在 $p_1$ 和 $p_2$ 较大时变异性较高，无法维持名义功效水平。与Neyman分配和RPW规则相比，最优自适应设计在功效方面表现良好，并且由于治疗失败数量相对较低，也符合伦理原则。

9. 总结与展望

响应自适应随机化设计在临床试验中具有重要的应用价值，能够在提高统计效率的同时，更好地遵循伦理原则。然而，在实际应用中，传统的固定随机化方案仍然占据主导地位，主要原因包括患者在某些协变量上可能不平衡、假设检验的非常规性和困难性以及延迟结果对实际实施的影响。

为了促进响应自适应随机化的实际应用，需要构建更自动化和频繁更新的系统，建立必要的基础设施，并加强统计学家和临床医生之间的合作。此外，还需要进一步研究各种随机化设计的统计特性，以更好地选择适合不同临床试验的随机化方案。

在选择随机化方案时，应综合考虑伦理和统计效率的平衡，通过模拟研究比较不同方法的性能。对于新的最优响应自适应随机化设计，需要开发经过验证的信息系统，并获得卫生当局的支持，以确保其在临床试验中的成功实施。未来，随着研究的不断深入和技术的不断进步，响应自适应随机化设计有望在临床试验中发挥更大的作用。

临床研究中的响应自适应随机化设计详解（续）

10. 最优分配规则的比较

在双臂二分类结果试验中，存在几种不同的最优分配规则，下面对它们进行详细比较：
| 分配规则 | 原理 | 优势 | 劣势 | 适用场景 |
| — | — | — | — | — |
| Neyman分配 | 通过最小化检验统计量的方差，得到治疗1和2之间的分配比为 $\frac{\sqrt{p_1(1 - p_1)}}{\sqrt{p_2(1 - p_2)}}$ | 能在一定程度上提高统计效率，使估计更准确 | 当 $p_1 < p_2$ 时可能不符合伦理，导致更多患者接受较差治疗 | 已知结果变异性不同，且更注重统计效率的情况 |
| 最优分配方案（Rosenberger等人提出） | 在固定检验统计量方差的同时，最小化非响应者的预期数量 | 从伦理角度出发，能减少治疗失败的预期数量 | 依赖于模型参数的准确估计 | 更关注伦理问题，希望减少治疗失败患者数量的情况 |
| 基于连续结果的Neyman分配 | 对于连续结果，假设患者在治疗1和2组的反应服从正态分布 $N(\mu_1, \sigma_1^2)$ 和 $N(\mu_2, \sigma_2^2)$，通过最小化估计治疗差异的方差，分配比为 $\frac{\sigma_1}{\sigma_2}$ | 适用于连续结果的试验，能优化方差估计 | 要求结果服从正态分布，且需要知道标准差信息 | 连续结果的双臂试验，且已知或可估计标准差的情况 |

11. 实现最优分配的响应自适应随机化设计

为了实现上述最优分配，需要相应的响应自适应随机化设计。以下是几种常见设计的介绍：
- 随机胜者法则（RPW） ：通过瓮模型实现，根据患者的治疗反应动态调整瓮中球的数量，从而改变下一个患者分配到不同治疗组的概率。如前面所述，其代码实现如下：

%macro RPWrandomize(n1,y1,n2,y2,m,alpha,beta,seed);
   proc iml;
      call randseed(&seed);
      /* # of balls of type A */
      n1ball=&m+&y1*&alpha+(&n2-&y2)*&alpha+&y2*&beta+(&n1-&y1)*&beta;
      /* # of balls of type B */
      n2ball=&m+&y2*&alpha+(&n1-&y1)*&alpha+&y1*&beta+(&n2-&y1)*&beta;
      /* Probability that next drawn ball is A */
      p1=n1ball/(n1ball+n2ball);
      /* Assign the next patient based on p */
      Assignment=j(1);
      call randgen(Assignment, "BERNOULLI",p1);
      if Assignment=1 then Assignment='A';
      else Assignment='B';
      print p1[colname="Allocation probability to arm A" label=""]
      Assignment[colname="Next assignment" label=""];
   quit;
%mend RPWrandomize;
%RPWrandomize(n1=20,y1=14,n2=13,y2=5,m=0,alpha=1,beta=0,seed=123);

Neyman和最优随机化方案 ：通过SAS宏实现，根据已有患者的治疗结果估计响应率，进而计算分配概率。代码如下：

%macro NeymanRandomize(n1,y1,n2,y2,seed);
   proc iml;
      call randseed(&seed);
      /* Estimate of p1 */
      p1=&y1/&n1;
      /* Estimate of p2 */
      p2=&y2/&n2;
      /* Neyman’s allocation ratio */
      r1=sqrt(p1*(1-p1)/p2/(1-p2));
      p1=r1/(1+r1);
      /* Assign the next patient based on p */
      Assignment=j(1);
      call randgen(Assignment, "BERNOULLI",p1);
      if Assignment=1 then Assignment='A';
      else Assignment='B';
      print p1[colname="Allocation probability to arm A" label=""]
      Assignment[colname="Next assignment" label=""];
   quit;
%mend NeymanRandomize;

%macro OptimalRandomize(n1,y1,n2,y2,seed);
   proc iml;
      call randseed(&seed);
      /* Estimate of p1 */
      p1=&y1/&n1;
      /* Estimate of p2 */
      p2=&y2/&n2;
      /* Neynman allocation ratio */
      r1=sqrt(p1/p2);
      p1=r1/(1+r1);
      /* Assign the next patient based on p */
      Assignment=j(1);
      call randgen(Assignment, "BERNOULLI",p1);
      if Assignment=1 then Assignment='A';
      else Assignment='B';
      print p1[colname="Allocation probability to arm A" label=""]
      Assignment[colname="Next assignment" label=""];
   quit;
%mend OptimalRandomize;

%NeymanRandomize(n1=20,y1=14,n2=13,y2=5,seed=123);
%OptimalRandomize(n1=20,y1=14,n2=13,y2=5,seed=123);

贝叶斯自适应随机化 ：考虑了估计的变异性，通过后验概率来确定随机化概率。代码如下：

%macro BayesianRandomize(n1,y1,n2,y2,alpha1=0.5,beta1=0.5,alpha2=0.5,
beta2=0.5,Gamma=1,design=1,N=150,seed=123);
   proc iml;
      call randseed(&seed);
      /* Posterior probability that treatment A is superior to treatment B */
      /* Using MCMC approximation to compute the probability */
      posta=j(10000,1);
      postb=j(10000,1);
      call randgen(posta, "BETA",&y1+&alpha1,&n1-&y1+&beta1);
      call randgen(postb, "BETA",&y2+&alpha2,&n2-&y2+&beta2);
      lambda=sum(posta>postb)/10000;
      if &design=1 then Gamma=&Gamma;
      else Gamma=(&n1+&n2)/&N/2;
      p1=lambda##Gamma/(lambda##Gamma+(1-lambda)##Gamma);
      Assignment=j(1);
      call randgen(Assignment, "BERNOULLI",p1);
      if Assignment=1 then Assignment='A';
      else Assignment='B';
      print Gamma p1[colname="Allocation probability to arm A" label=""]
      Assignment[colname="Next assignment" label=""];
   quit;
%mend BayesianRandomize;

%BayesianRandomize(n1=20,y1=14,n2=13,y2=5,alpha1=0.5,beta1=0.5,
alpha2=0.5,beta2=0.5,design=1,Gamma=1,seed=123);
%BayesianRandomize(n1=20,y1=14,n2=13,y2=5,alpha1=0.5,beta1=0.5,
alpha2=0.5,beta2=0.5,design=2,N=150,seed=123);

12. 最优响应自适应随机化设计的理论分析

最优响应自适应随机化设计具有一些重要的理论性质：
- 渐近性质 ：在广泛满足的条件下，最优RAR设计与固定随机化设计具有相似的渐近性质，如分配比例和最大似然估计量的一致性和渐近正态性。这意味着在大样本情况下，最优RAR设计能够提供可靠的统计推断。
- 与统计效率和伦理的关系 ：最优RAR设计通常比传统的等分配随机化设计更有效和更符合伦理。它能够根据试验中的数据动态调整分配比例，使更多患者接受更有效的治疗，从而减少治疗失败的数量，同时提高统计检验的功效。
- 统计推断 ：后续的统计推断程序需要考虑随机化设计的特点。例如，在进行假设检验和参数估计时，需要使用适用于自适应随机化设计的方法，以确保结果的准确性和可靠性。

13. 最优响应自适应随机化程序的模拟

为了评估最优响应自适应随机化程序的性能，可以进行模拟研究。以下是模拟的一般步骤：
1. 确定模拟场景 ：设定不同的治疗响应率 $p_1$ 和 $p_2$，以及样本量等参数。
2. 选择随机化程序 ：如随机胜者法则、Neyman分配程序、最优自适应方案等。
3. 进行多次重复模拟 ：使用SAS宏 %RARsim 模拟每种场景下的多次重复（如5000次）。
4. 分析模拟结果 ：包括分配比例的均值、假设检验的功效、治疗失败的预期数量等。

通过模拟研究，可以比较不同随机化程序的性能，为实际临床试验选择合适的方案提供依据。

14. 响应自适应随机化试验的样本量和功率

在响应自适应随机化试验中，样本量和功率的确定是一个重要问题。与传统的固定随机化试验不同，自适应随机化试验的样本量和功率计算需要考虑分配比例的动态变化。
- 样本量确定 ：通常需要根据试验的目标，如达到一定的功效和控制I型错误率，结合不同的分配规则和响应率来确定样本量。可以通过模拟研究来探索不同参数组合下的样本量需求。
- 功率分析 ：分析不同随机化程序在不同场景下的功率，以评估其在检测治疗差异方面的能力。例如，在前面的模拟研究中，比较了等随机化、随机胜者法则、Neyman分配程序和最优自适应方案的功率。

15. 响应自适应随机化试验的额外考虑

在进行响应自适应随机化试验时，还需要考虑以下额外因素：
- 协变量平衡 ：虽然RAR可以倾向于更有效的治疗，但可能导致协变量在不同组之间不平衡。可以采用协变量调整和响应自适应随机化程序来解决这个问题，确保协变量的分布在治疗组间相对均衡。
- 数据质量 ：试验数据必须具有高质量，以保证准确的估计和调整。需要建立严格的数据收集和管理流程，及时处理缺失值和异常值。
- 系统支持 ：为了实现自适应随机化，需要开发经过验证的信息系统，能够进行交互式数据输入和动态更新治疗随机化概率。
- 卫生当局的参与 ：获得卫生当局（如FDA、EMA）的支持和指导对于最优响应自适应随机化设计的成功实施至关重要。

16. 实例分析

以一个实际的双臂临床试验为例，说明响应自适应随机化的应用。假设试验比较两种治疗方法A和B，初始有20名患者分配到治疗A，13名患者分配到治疗B，其中治疗A有14名患者有良好响应，治疗B有5名患者有良好响应。
- 使用随机胜者法则 ：运行代码 %RPWrandomize(n1=20,y1=14,n2=13,y2=5,m=0,alpha=1,beta=0,seed=123); ，得到下一个患者分配到治疗A的概率为0.67，建议的下一个治疗也是治疗A。
- 使用Neyman和最优随机化方案 ：运行代码 %NeymanRandomize(n1=20,y1=14,n2=13,y2=5,seed=123); 和 %OptimalRandomize(n1=20,y1=14,n2=13,y2=5,seed=123); ，两个输出都建议下一个患者接受治疗B。
- 使用贝叶斯自适应随机化 ：运行代码 %BayesianRandomize(n1=20,y1=14,n2=13,y2=5,alpha1=0.5,beta1=0.5,alpha2=0.5,beta2=0.5,design=1,Gamma=1,seed=123); 和 %BayesianRandomize(n1=20,y1=14,n2=13,y2=5,alpha1=0.5,beta1=0.5,alpha2=0.5,beta2=0.5,design=2,N=150,seed=123); ，根据不同的参数设置，得到不同的分配结果。

通过这个实例可以看出，不同的随机化方案可能会导致不同的治疗分配决策，因此需要根据具体情况选择合适的方案。

17. 总结

响应自适应随机化设计为临床试验提供了一种灵活、高效且符合伦理的方法。通过动态调整治疗分配比例，可以在提高统计效率的同时，减少治疗失败的数量，使更多患者受益。然而，这种设计也面临一些挑战，如患者协变量不平衡、假设检验的复杂性和延迟结果的影响等。

为了成功应用响应自适应随机化设计，需要综合考虑伦理和统计效率的平衡，进行充分的模拟研究，选择合适的随机化方案。同时，建立必要的基础设施，加强统计学家和临床医生的合作，以及获得卫生当局的支持也是至关重要的。未来，随着研究的不断深入和技术的不断进步，响应自适应随机化设计有望在临床试验中得到更广泛的应用。

18. 决策流程图

graph LR
    A[开始临床试验] --> B{选择随机化方案}
    B -->|等随机化| C[进行等随机化分配]
    B -->|随机胜者法则| D[使用RPW规则分配]
    B -->|Neyman分配| E[使用Neyman规则分配]
    B -->|最优自适应方案| F[使用最优规则分配]
    B -->|贝叶斯自适应随机化| G[使用贝叶斯规则分配]
    C --> H[观察治疗结果]
    D --> H
    E --> H
    F --> H
    G --> H
    H --> I{是否达到样本量}
    I -->|否| B
    I -->|是| J[进行数据分析]
    J --> K[得出结论]

这个流程图展示了在临床试验中选择随机化方案、进行治疗分配、观察结果、判断是否达到样本量以及最终进行数据分析和得出结论的整个过程。不同的随机化方案可以根据具体情况进行选择，并且在未达到样本量时可以不断调整分配比例。