23、癌症基因组学：从基础到应用

癌症基因组学：从基础到应用

1. 癌症治疗的新突破：免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂是癌症治疗领域的一项令人振奋的突破。为避免免疫系统攻击自身并引发自身免疫性疾病，免疫系统需遵循免疫检查点。T细胞表面有PD1和CTLA4等受体，当这些受体被其对应的配体（如PD1对应PD - L1，CTLA4对应CD80/CD86）激活时，会向T细胞发送“关闭信号”，抑制免疫反应。

癌症细胞会表达PD1和CTLA4的配体，伪装成身体的一部分，从而逃避免疫系统的攻击。免疫检查点抑制剂通过抑制PD1、PD - L1或CTLA4，改变了转移性黑色素瘤的治疗格局，并逐渐应用于其他肿瘤类型，如肺癌（NSCLC）。

免疫检查点抑制剂在满足以下两个条件时效果最佳：
- 肿瘤高度突变 ：通过肿瘤突变负担（TMB）量化，即每百万碱基中的体细胞突变数量。突变的肿瘤更易被免疫系统识别为外来物并受到攻击，因此突变越多越好。这解释了免疫检查点抑制剂在黑色素瘤（常因紫外线高度突变）和具有基因组不稳定性的肿瘤（如微卫星不稳定性）中的成功应用。
- 肿瘤被免疫细胞浸润 ：免疫检查点抑制剂可使肿瘤更难逃避免疫细胞，但如果肿瘤中原本就没有免疫细胞，其作用就不大。

不过，肿瘤对免疫检查点配体的表达这一标准并不总是可靠，因为肿瘤产生PD - L1蛋白的情况会随时间和空间变化。

2. 癌症易感性：体细胞还是生殖细胞突变？

我们之前讨论过癌基因和肿瘤抑制基因中的体细胞突变，有些个体的生殖细胞中也可能存在这些突变，从而易患良性和恶性肿瘤。

最具危害性的突变较为罕见