致病性-可能致病-良性-可能良性-意义不明CNV分类原则

CNV分类

按照国际标准，CNV可分为致病、可能致病、临床意义不明确、可能良性、良性五类，判断主要依据包括CNV是否涵盖蛋白编码基因或重要调控元件，蛋白编码基因的数量及所含基因或区域的剂量敏感性、文献报道、ClinVar、ClinGen、DECIPHER、OMIM等数据 库报道情况、实验室内部数据库收录情况、人群频率（DGV/DGV-gold/gnomAD数据库）、病例-对照研究的统计学差异情况、疾病遗传方式（显性或隐性遗传）和亲源性（新发或遗传自父母）等。

致病性CNV

多篇文献明确了致病性，即使该CNV外显不全、表现度有差异也应判断为致病，以及存在以下情况：

（1）一段缺失或重复与一个已报道的微缺失／微重复综合征致病区域在位置和大小上匹配；

（2） 或缺失中包含因单倍剂量不足敏感基因、重复中包含三倍剂量敏感基因（ClinGen 剂量敏感分数3分）；

（3）或按ClinGen CNV综合评分网站（http://cnvcalc.clinicalgenome.org/cnvcalc/） 得分大于0.99分。

可能致病CNV

有强有力的证据表明它们致病的可能性非常大，但目前的证据尚不足以完全确定其致病性， 包括以下情况 :

（1）涉及已知单倍剂量不足敏感基因5’端（及其他编码序列）的缺失（在已知不存在其他转 录起始位点的情况下）；

（2）涉及已知单倍剂量不足敏感基因多个外显子（包括基因3’端）的缺失；

（3）涉及多篇病例报道的基因缺失或重复，其表型一致且高度特异或者按ClinGen CNV综合 评分网站得分介于0.90～0.98分。

可能良性CNV

有较强证据表明该CNV很可能与孟德尔疾病不相关，但目前还没有达到足够“良性”的证据。 这类变异包括：

（1）普通人群中多次被观察到，但频率未达1%；

（2）在病例组和对照组中无显著统计学差异；

（3） 按ClinGen CNV综合评分网站得分介于-0.90～-0.98分。

良性CNV

多篇文献已证实或权威数据库报道为良性变异，特别是良性特性已经非常明确或是常见的多态性片段，包括：

（1）涉及的CNV在DGV gold数据库的频率>1%；

（2）按ClinGen CNV综合评分网站得分小于-0.99分。

注：需要强调的是，对良性CNV的剂量效应要仔细分析，例如，某些片段的重复可能是良性的，而相同区段的缺失则可能具有临床意义。

临床意义不明确CNV

不符合以上任何一类的CNV，是一个范围广泛的分类，其中一些可能在以后通过额外的证据将被证实为致病性或良性的CNV。主要包含以下情况：

（1） CNV片段大小超过实验室制定的报告阈值，但该CNV内不包含基因；

（2）CNV在普通人群中有出现，但频率不高，不足以被认为是多态性；

（3）CNV包含少量基因，但尚不清楚基因是否对剂量敏感；

（4）文献或数据库对此CNV的分类存在争议；

（5）单个基因内的CNV，其是否对转录阅读框有影响尚不清楚；

（6）按ClinGen CNV综合评分网站得分介于-0.89～0.89分。

CNV分类数据分析流程图