《Nature》发布药物筛选新突破：一种有效的方法来发现新的抗膜蛋白的配体和抑制剂

香港大学Xiaoyu LI博士、重庆大学Yizhou LI教授和上海第二军医大学Yan CAO教授共同组成的联合研究团队开发了一种针对活细胞膜蛋白的药物发现新方法，并在著名化学期刊《Nature Chemistry》发表了该方法的发明过程和应用。

膜蛋白在生物学中起着重要的作用，许多膜蛋白是医药工业中研究的热点。李博士团队开发的方法提供了一种有效的方法来发现新的抗膜蛋白的配体和抑制剂，而传统方法在很大程度上仍然难以解决这些问题。

细胞表面的膜蛋白具有多种生物学功能，对细胞和生物体的生存至关重要。许多人类疾病与异常的膜蛋白功能有关。事实上，膜蛋白占所有FDA批准的小分子药物靶点的60%以上。G蛋白偶联受体（GPCR）作为细胞表面最大的受体家族，是34%的临床药物的靶点。然而，尽管意义重大，针对膜蛋白的药物发现是出了名的挑战，主要是由于其自然栖息地的特殊性质：细胞膜。此外，膜蛋白也很难以孤立的形式进行研究，因为它们往往失去基本的细胞特征，并可能失活。事实上，长期以来，膜蛋白在医药行业都被视为“不可用药”靶标。

近年来，DNA编码化学文库（DNA-encoded chemical library，DEL）的出现成为一种强有力的药物筛选技术。为了简化，我们以图书馆作比方，在图书馆每本书都有一个目录号，并在书架上用一个特定的位置进行空间编码。类似地，在DEL中，每一种化合物都附有一个独特的DNA标签，作为记录化合物结构信息的“目录号”。通过DNA编码，所有的文库化合物可以混合并同时针对靶点进行筛选，以发现能够调节靶点生物功能的化合物，例如抑制在恶性肿瘤中异常活跃的蛋白质。DEL可以包含惊人的大量的测试化合物（数十亿甚至万亿），DEL筛选可以在一个普通的化学实验室在短短几个小时内进行。今天，DEL已经被世界上几乎所有主要的制药工业广泛采用。然而，DEL在检测活细胞膜蛋白方面也遇到了很大的困难。

2个关键发现：跟踪和提升

为了在活细胞上应用DEL，团队克服了两个障碍。首先，细胞表面不像气球那样是一个光滑的凸面形状；它极其复杂，有数百个不同的生物分子，拓扑结构崎岖；因此，在细胞表面定位所需的目标就像在茂密的热带森林中找到一棵树。该团队已经克服了这个“目标特异性”的