Inspiris Resilia瓣膜的临床进展

Inspiris Resilia瓣膜用于主动脉瓣置换术的设备简介：安全性与有效性的概述

摘要

Inspiris Resilia组织瓣膜最近已进入临床应用。本综述总结了支持这一新型生物假体的非临床和临床研究。

关键词

心脏瓣膜置换；外科主动脉瓣置换术（SAVR）；结构性瓣膜退变（SVD）；Resilia；回顾性心脏瓣膜假体；假体设计

1. 引言

在外科主动脉瓣置换术（SAVR）领域，人们显著地转向更频繁地使用生物瓣膜，甚至在年轻患者中也是如此[1]。越来越多的患者，尤其是身体活跃的患者，希望避免与机械心脏瓣膜不可避免相关的终身抗凝治疗。尽管机械瓣膜具有良好的长期预后数据，但在全球许多中心，机械瓣膜的总体使用率已降至SAVR总量的10%以下[1]。然而，在预期寿命仍然较长的患者群体中使用生物瓣膜时，由于年龄是生物瓣膜钙化和退变最强的预测因素之一，假体发生结构性退变和/或钙化的风险会增加。患者也意识到，在较年轻时选择生物瓣膜，可能意味着未来需要再次干预。幸运的是，随着经导管主动脉瓣植入术（TAVI）经验的积累，瓣中瓣（ViV）治疗已成为许多生物瓣膜退变患者安全且现实的选择，从而避免了再次手术干预的需求[2]。

从人工心脏瓣膜制造之初，瓣膜制造商就承担起提供高质量、可靠且安全的心脏瓣膜材料的责任。随着组织瓣使用量的急剧上升，对于年轻且身体活跃的患者，制造商认识到该领域尚未满足的需求。通过在组织科学和瓣膜设计层面持续进行研究和开发，已在延长心脏瓣膜的耐久性同时便利任何可能的后续治疗方面取得了重大改进。

2. Resilia背后组织科学的评估

为了充分理解新型Resilia组织背后的深层创新，我们需要将这种生物假体视为一个改进过程的最终成果。事实上，每一次改进都始于一个问题：在本例中，即影响生物瓣膜耐久性的结构性瓣膜退化（SVD），尤其是钙化问题。爱德华生命科学公司（美国尔湾）在心脏瓣膜制造领域拥有悠久历史。

其主动脉瓣和二尖瓣博美瓣膜系列已整合了多项组织保护技术，包括高效的磷脂减少以及有效的戊二醛解毒策略。在后来被称为Resilia的组织科学中，重点进一步放在降低戊二醛的毒性/负面影响上，从而减少戊二醛残留物众所周知的有害作用[3]。这一目标通过以下方式实现：1）对组织中游离的戊二醛残留物采用更稳定且不可逆的封端技术；2）通过甘油化改变组织的含水量以实现干式、无戊二醛储存，同时也消除了术前冲洗瓣膜的需要。

最初，这种新的组织技术并未命名为Resilia。首个临床前研究评估了一种名为爱德华完整性保护（EIP）技术的处理方法，旨在永久阻断组织钙结合位点（游离醛基），并实现非水性瓣膜储存[4]。该组织的性能最初在小型动物研究（兔肌肉内模型）[5]中进行了测试。与Xenologix（博美）和Thermafix（Magna Ease）处理方法相比，该研究表明测试样本中的游离醛含量和组织钙化显著降低。兔肌肉内模型由此证明了相较于当前商用组织处理方法的明显改进。随后使用经此新处理技术的组织构建了完整的瓣膜，以进行体外流体动力学测试和2亿次循环的加速磨损测试，符合ISO要求，并为长期的体内大型动物测试做准备[4]。

关于新型组织（当时称为一种先进的组织保存技术）的首个受控临床前大动物研究在幼羊的二尖瓣位置进行。目前，该模型被广泛使用，并被认为是评估生物假体心脏瓣膜长期钙化的最可靠的临床前方法。45只幼羊被随机分配，接受Perimount瓣膜（型号6900，带XenologixTM treatment）或采用相同瓣膜设计但结合新型组织技术的瓣膜。这项研究不仅规模非常独特，而且包含了临床前瓣膜测试中的多个关键要素，例如严格使用6个月以下的幼龄动物、对测试瓣膜和对照瓣膜进行随机植入、将通常5个月的植入期延长至8个月，以及由对分组身份不知情的研究人员进行超声心动图和钙化水平的评估[6]。从美国食品药品监督管理局要求的5个月植入期延长至8个月，是基于早期观察结果：带有Xenologix的Perimount瓣膜在典型的5个月后仅表现出轻微的钙化，这归因于该技术本身已具备相当高效的抗钙化性能[7]。研究结果明确显示，在8个月后，与对照组Perimount二尖瓣相比，新型组织保存技术显著改善了血流动力学和抗钙化特性。血流动力学方面，对照组的平均跨瓣压力梯度升高程度显著高于测试组。测试瓣膜的流动湍流增加程度也明显低于对照瓣膜。测试瓣膜的钙含量显著低于对照组（1.9 ± 0.3 vs 6.8 ± 1.6 μg/mg）。放射学分析和组织学检查进一步证实了这一结果。对测试瓣膜和对照瓣膜的进一步分析还发现，测试瓣膜瓣叶上的肉芽组织形成量显著较少（p < 0.01；完整论文正在审稿中）。这种肉芽组织形成的差异清楚地说明了测试组织中宿主对植入物的反应完全不同且更为有利。基于这些有前景的临床前数据，该新型组织处理技术首先被应用于Perimount Magna Ease瓣膜，并在严格控制的前瞻性临床研究中开展了首次临床植入。

3. Resilia：首次临床研究

巴图斯等人开展的首次欧洲可行性研究是一项前瞻性、多中心、单臂、观察性研究，旨在评估安全性及血流动力学。自2011年7月起，共有133名患者被认为适合接受新型组织植入。本试验中使用的瓣膜采用Resilia组织，并置于现有的Perimount Magna Ease型号的支架架内。主要终点评估了瓣膜的安全性和血流动力学性能。患者的一年期状态显示早期安全性方面未出现任何问题[9]。在平均随访3.8 ± 1.1年后，就血流动力学性能而言，平均和峰值跨瓣压差以及平均有效瓣口面积均与其他文献报道的研究结果一致[10]。当然，植入的小型假体数量（相对较高）影响了4年随访时的血流动力学性能（133名患者中有58名接受了19或21毫米尺寸，占43%）。但尽管如此，未出现任何重度瓣膜结构性退化迹象，突显了生物假体潜在的耐久性。该试验中的患者正被前瞻性地随访，并通过超声核心实验室评审，未来将获得更广泛的随访超声心动图数据。值得注意的是，该队列中纳入患者的平均年龄仅为65 ± 13岁，其中26%的患者年龄小于60岁。最近，这项欧洲研究的完整5年随访结果已发表，显示在瓣膜耐久性方面无重大事件[11]。晚期瓣膜相关事件包括一名患者发生心内膜炎，导致取出手术，以及另一名患者发生瓣膜血栓。在整个研究期间，未发生结构性瓣膜退化事件。在5年时，平均压差为14.8 ± 7.6 mmHg，有效瓣口面积为1.4 ± 0.5 cm²。所有基线时为纽约心脏病协会III级的患者以及大多数II级患者在5年时分类均有改善。

欧洲可行性研究结束后不久，美国启动了一项规模更大的临床研究，再次使用了植入Magna Ease支架的Resilia组织。COMMENCE试验[12]通过一项前瞻性、非随机、多中心研究，报告了接受主动脉瓣置换术（AVR）患者中Resilia组织的安全性和性能。与欧洲研究类似，主要纳入标准为需要接受单独或联合冠状动脉旁路移植术（CABG）等手术的成年AVR患者。具体的纳入和排除标准已有报道[12]。允许在不进行循环停止的情况下替换升主动脉。如果患者符合以下任一标准，则被排除：既往有瓣膜手术史并保留人工瓣膜或瓣环；同时进行二尖瓣、三尖瓣或肺动脉瓣的修复或置换；以及涉及心脏外结构的同期手术。2013年1月至2016年2月期间，共有689名患者接受了新型瓣膜的单独或联合主动脉瓣置换术。在平均随访1.2 ± 0.7年（范围0–3.1年）期间，作者观察到患者在死亡率及其他相关临床事件方面表现出优异的结果。所有患者的30天结局包括全因死亡率为1.2%，血栓栓塞2.2%，出血0.9%，重度瓣周漏0.1%，以及永久起搏器植入4.7%。重症监护室中位住院时间为2天（范围：0.2–66），住院时间中位数为7天（3.0–121.0）。最近，该COMMENCE试验的4年结果[13]已发表。在2年时，纽约心脏病协会心功能分级改善达到65.7%，有效瓣口面积为1.6 ± 0.5 cm²；平均压差为10.1 ± 4.3 mmHg；且瓣周漏程度为无或轻微94.5%，轻度为4.9%，中度为0.5%，重度为0.0%。北美数据显示，与Bartus等人报告的压差数据相比有所改善[8]，这可能是由于植入的小尺寸瓣膜比例较低（仅22.2%为19或21毫米瓣膜）。单独主动脉瓣置换术和所有患者的1年期所有原因死亡的预计自由率分别为98.2%和97.6%。这两组人群的2年期预计无死亡率分别为95.3%和94.3%。因此，欧洲可行性研究中观察到的使用新型生物假体组织进行主动脉瓣置换术的早期安全性和有效性得到了证实。再次值得注意的是，COMMENCE研究中患者的平均年龄相对较低，为67 ± 11岁，其中有21%的患者为60岁以下患者。两项试验均明确针对仍具有显著预期寿命的稍年轻且活跃的患者。

两项临床试验的五年时间范围使得能够充分评估新生物假体经常报告的三个主要问题：1）钙化性SVD：在涉及Resilia的两项临床试验中的822名患者中均未发现（长达五年）。这一结果令人鼓舞，但仍需通过更长期随访进一步确认。然而，在某些生物瓣膜中，早期SVD可在较短时间内出现，尤其是在较年轻的患者队列中。因此，目前这些严格控制的前瞻性试验（包括超声心动图核心实验室审核数据，并包含年轻患者）中未出现SVD的情况，已经向耐久性发出了积极信号[14]；2）瓣膜血栓：理论上任何小叶保存技术的修改都可能导致瓣膜血栓，特别是当瓣膜储存方式发生如此显著改变时（干燥而非液体）。在COMMENCE试验随访的前三年内未观察到瓣膜血栓事件，尽管当时未使用先进的成像技术来识别可能的亚临床事件（系统性CT研究属于后续研究设计的一部分，见下文）。当然，如果瓣膜性能受到影响，亚临床瓣膜血栓是一个主要关注点，但研究期间始终表现出最佳血流动力学表现，这令人放心。欧洲研究在5年随访间隔内报告了一例瓣膜血栓事件[11]。3）非钙化性SVD：已有报告对此提出担忧，原因是最近某些瓣膜设计中出现了瓣叶撕裂或从支架结构脱落的现象[15]。该问题可被视为一种早期结构性失效，主要表现为突发性重度主动脉瓣反流。然而，当前关于Resilia的研究在长达五年的随访中并未报告任何突发性瓣叶撕裂事件[11]。最后关于Resilia组织在当前临床工作中的应用，我们提到目前还有正在进行的二尖瓣和肺动脉瓣置换术研究（ClinicalTrials.gov NCT01757665）。关于监管批准，Resilia组织于2016年获得CE标志，于2017年获得FDA批准。

4. Inspiris Resilia：全面商业发布及进一步研究

为了Resilia组织的全面商业发布，还设计了一种新的支架架。Inspiris Resilia瓣膜利用基于可靠的Magna Ease支架架的特点（类似的合金材料），但结合了两项为未来可能的瓣中瓣（ViV）手术设计的新特性：1）在瓣膜尺寸19至25毫米范围内具有透视下可见的尺寸标记，以及一个称为Vfit技术的扩展区（图3）。当植入瓣膜的尺寸未知时，这些标记可提供帮助，但显然更重要的是，支架架可以滑动打开，以便将来进行瓣中瓣治疗时升级一个尺寸。然而，目前尚无该功能实际应用的临床经验，因此该功能的附加价值仍有待临床验证。目前也尚未发表关于该功能体外性能的公开数据。目前，Inspiris Resilia瓣膜正在全球范围内使用，已有数万名患者接受了治疗。

随着Inspiris Resilia的问世，已启动上市后研究，以监测和评估该新型器械在临床环境中的实际表现。INDURE注册研究[16]是一项前瞻性、开放标签、多中心、国际性注册研究，随访期为5年，旨在评估年龄小于60岁的患者接受外科主动脉瓣置换术后的临床结局。该研究旨在前瞻性地收集数据，用于阐明Inspiris Resilia外科植入的优缺点，以及该类年轻患者群体中瓣膜的长期血流动力学和结构性能。值得注意的是，该注册研究还将提供探索性数据，以评估新一代生物假体的社会和经济影响。展望未来，RESILIENCE试验（ClinicalTrials.gov NCT03680040）将研究所有生物假体的薄弱环节——退变和钙化[17]。作为一项多中心、前瞻性、非随机化、单臂观察性试验，首先将确定Resilia组织瓣膜发生需再干预或导致死亡的结构性瓣膜衰败的发生率。其次，将在晚期随访（长达11年）时通过CT扫描和超声心动图评估瓣叶钙化情况，针对<65岁患者。最多250名植入RESILIA组织瓣膜的患者将在术后5年、7年、9年和11年前瞻性地接受经胸超声心动图（TTE）和非增强CT检查；超声和CT影像将由核心实验室进行分析。该试验是首个将临床和影像学定义的瓣膜结构性退化（SVD）与生物瓣膜长期耐久性相关联的前瞻性研究。最后，IMPACT注册研究是一项非干预性、前瞻性、开放标签、多中心、国际性注册研究，纳入接受Inspiris Resilia主动脉瓣进行主动脉瓣置换术的患者数据，随访期为5年（ClinicalTrials.gov NCT04053088）。该研究将在真实世界环境中探讨既往合并症对患者结局和瓣膜性能的影响。目前暂无与竞争技术进行比较的研究或前瞻性随机化研究计划，但各方正积极开展工作，以积累该新器械的真实世界证据。

5. 关于耐久性的挑战性病例

由于博美在组织瓣膜性能方面的悠久历史，以及Inspiris Resilia背后相当广泛的临床前证据，外科医生已倾向于将这款新瓣膜用于其官方使用说明（IFU）之外的情况。出于临床决策的需求，该瓣膜已被应用于对瓣膜耐久性要求最为严苛的病例中：儿童和青少年[18]。其他外科医生已在育龄年龄患者中使用该瓣膜。经验表明，生物瓣膜在这些年轻患者中可能会迅速退化，因此我们将很快得知Resilia技术是否能在延长这些特定且极具挑战性的患者的瓣膜耐久性方面取得成功[19]。同时，已有在先天性病例中将临床植入物用于肺动脉位置的报道[20,21]。

6. 结论

越来越多的患者在需要进行主动脉瓣置换术时选择生物瓣膜。这一决策主要受到生活质量的驱动，因为在无需强制终身抗凝治疗及其所有相关副作用的情况下，生物瓣膜具有明显优势。心脏病专家和外科医生支持这种策略，因为他们认识到其潜在益处，并且知道一旦生物瓣膜发生退变或钙化，后续还可采用瓣中瓣治疗作为解决方案。在这方面，年轻患者无疑应当获得最新、最先进的组织技术，以尽可能延缓组织钙化和退变的发生。此外，我们还必须为患者提供适合未来进行瓣中瓣治疗的瓣膜，并可能具备一些便于该操作的功能特点。Inspiris Resilia主动脉瓣正是为满足这一未被满足的需求而设计的。Resilia材料究竟能有多强的耐久性，仍有待未来验证。

7. 专家观点

心脏外科手术的本质是解决当前问题，以提高患者的生命预期和生活质量。尤其是对于年轻患者，我们应恢复其生活质量，同时避免使用任何侵入性药物。在迄今为止规模最大的临床前研究之一中，Inspiris Resilia主动脉瓣表现出更少的钙化、更长的耐久性和优异的血流动力学性能。自2011年以来持续进行的欧洲和北美临床工作表明，Resilia组织在平均年龄相对年轻的患者群体中表现良好。欧洲试验的完整5年随访数据已获得，结果显示无瓣膜退化现象。显然，仍需更长时间的随访。为了实现全面的商业使用，Resilia组织配备了全新设计且可扩展的支架结构，以便在未来需要时更方便地进行经导管主动脉瓣植入瓣中瓣治疗。此外，更多创新正在推进中。

2020年6月，美国食品药品监督管理局批准了所谓的Konect装置，该装置将Resilia瓣叶安装于涤纶管中，可用于全主动脉根部置换手术，这种手术在年轻患者中也经常需要。目前该装置正处于临床应用阶段，随访数据即将获得。