SAPIEN 3与Centera瓣膜系统进展

爱德华经导管主动脉瓣系统的新一代产品：SAPIEN 3、Centera和SAPIEN 3 Ultra

1. 爱德华SAPIEN球囊扩张式经导管主动脉瓣系统

1.1. PARTNER试验的总结

主动脉经导管瓣膜置换试验（PARTNER）A和B（1,2）为经导管主动脉瓣植入术（TAVI）在重度有症状主动脉瓣狭窄（AS）患者中的疗效提供了充分的证据，这些患者被评估为不可手术或外科主动脉瓣置换术（SAVR）高危（HR）。在这些试验中，使用的是第一代SAPIENTM（爱德华生命科学）球囊扩张式瓣膜。PARTNER II是一项大规模、多中心试验，包含多个分支和对照组。其中主要包括：1）PARTNER II‐A，一项随机对照试验，评估使用SAPIEN‐XTTM（爱德华生命科学）瓣膜进行TAVI治疗中危（IR）重度有症状AS患者与接受SAVR患者的比较（3）；2）PARTNER II‐S3，一项多中心、前瞻性、非随机化、经裁定的注册研究，纳入接受SAPIEN 3（爱德华生命科学）瓣膜TAVI治疗的中危至高危/不可手术患者（4）；3）PARTNER II‐S3 HR，报告了 PARTNER II‐S3中高危/不可手术队列的1年随访结果（5）；4）PARTNER II‐S3i，报告了PARTNER II‐S3中中危队列的1年随访结果，并与PARTNER II‐A手术组的1年结果进行比较（6）。

PARTNER II‐A队列研究显示，在2年时，使用SAPIEN‐XT瓣膜进行TAVI治疗的IR患者在死亡或致残性卒中方面相较于SAVR具有非劣效性。有关SAPIEN‐XT瓣膜的数据已有广泛报道，因此不在本手稿的讨论范围内。

2. SAPIEN 3经导管主动脉瓣系统

SAPIEN 3TM 球囊扩张式瓣膜具有更低剖面，可最大限度减少血管并发症；其聚对苯二甲酸乙二醇酯外裙边设计旨在减少瓣周漏（PVL）以及后扩张的需求；此外，低架设计和开放式单元结构便于冠状动脉通路。该瓣膜由爱德华CommanderTM 递送系统输送。

输送系统，与用于20毫米、23毫米和26毫米SAPIEN 3瓣膜的14‐French eSheathTM兼容，且与用于29毫米SAPIEN 3瓣膜的16‐FrenchTM eSheath兼容。

PARTNER II‐S3试验（3）报告了一项多中心注册研究的30天结局，该研究包括 583名无法手术/高危患者和1078名被视为SAVR中危人群的患者。患者被分为两个独立组群进行随访：PARTNER II‐HR（4）和PARTNER II‐S3i（5），后者报告了SAPIEN 3 在中危患者中的1年结局，并与PARTNER 2‐A随机试验（6）中接受SAVR治疗患者的结局进行了比较。预设的主要终点为死亡、所有卒中和主动脉瓣反流的复合终点（30天安全性终点和一年有效性终点）。

2.1. 研究人群和30天结局

高危队列的平均年龄为82.7岁，女性占58%，美国胸外科医师学会（STS）评分平均为8.7%，90%的患者在基线时表现为纽约心脏协会（NYHA）III级或IV级（3）。中危组的平均年龄为81.9岁，男性占61.8%，平均STS评分为5.3%，72.5%的患者在基线时表现为NYHA III‐IV级症状。82.4%的高危患者和88.3%的中危患者采用了经股动脉入路（3）。在583名无法手术/高危患者中，384例被认定为高危（65.9%），199例被认定为不可手术的（34.1%）（3）。术后30天时，高危队列的死亡率为2.2%，卒中发生率为2.1%，新植入永久起搏器（PPI）比例为13.3%；中危组的死亡率为1.1%，卒中发生率为3.2%，新PPI比例为10.1%（3）。值得注意的是，在仅评估经股动脉入路患者的数据显示，高危和中危组的死亡率分别下降至1.6%和1.1%（3）。比较高危和中危队列的基线超声心动图结果时，未发现显著差异。术后30天，平均主动脉有效瓣口面积（EOA）从基线时的0.69±0.17 cm2增加至1.67±0.38 cm2 （P<0.0001），且平均主动脉瓣跨瓣压差从基线时的45.8±13.2毫米汞柱降至11.4±4.8毫米汞柱（3）。术后30天，55.9%的患者无/微量瓣周漏，40.7%为轻度，3.4%为中度，无患者出现重度瓣周漏（3）。纽约心脏协会分级也观察到显著改善。

2.2. 一年结果

结合高危和不可手术队列患者，一年死亡率为14.4%，中风发生率为4.3%，16.8%的患者需要新的永久起搏器植入（PPI）(4)。在一年时，超声心动图结果显示平均有效开口面积（EOA）为1.67±0.38 cm2 ，平均跨瓣压差为11±5 mmHg，在30天和一年时间点之间无显著变化。在364例核心实验室配对分析患者中，一年时68.1%的患者无或仅有微量瓣周漏（PVL），29.1%为轻度PVL，2.7%为中度PVL (4)。总体而言，该研究显示出较低的并发症发生率，从而实现了比以往报道更高的生存率。

关于介入风险队列（IR cohort）患者，一年全因死亡率为7.4%，中风发生率为4.6 %，12.4%的患者需要新的永久起搏器植入（PPI）(5)。经导管主动脉瓣植入术（TAVI）后30天测得的有效开口面积（EOA）和压力梯度在一年随访时保持稳定。仅有1.5%的患者出现中度或更严重的瓣周漏（PVL）(5)。有趣的是，一项倾向评分分析显示，在介入风险（IR）患者中，经导管主动脉瓣植入术（TAVI）在一年时优于外科主动脉瓣置换术（SAVR），其死亡、卒中以及死亡、卒中和中度至重度瓣周漏复合终点的发生率均更低 (5)。这些结果在SOURCE‐3欧洲登记研究中再次得到证实，该研究记录了使用SAPIEN 3瓣膜治疗的患者在30天(7)和12个月(8)时的优异结果。总体而言，使用SAPIEN 3进行经导管主动脉瓣植入术（TAVI）在随访一年后取得了非常好的结局，包括较低的死亡率、卒中发生率，以及良好的血流动力学改善，尤其是显著瓣周漏的发生率极低。

3. CENTERA经导管主动脉瓣系统

与球囊扩张式的SAPIEN瓣膜系列不同，Centera是一种自膨式、可重新定位且可回收的经导管主动脉瓣（图1）。该瓣膜具有独特设计和特性，包括相对较短的支架高度，以尽量减少与冠状动脉开口和传导系统的相互作用。其轮廓化支架结构有助于瓣膜在主动脉瓣环内稳定 seating，同时最小程度地突入左心室流出道，从而降低永久起搏器植入（PPI）的需求。该瓣膜还采用了聚对苯二甲酸乙二醇酯外裙边，以减少瓣周漏（PVL）。
Centera通过一种创新的机械化输送系统输送，该系统支持主动调节、稳定释放，并在需要时实现重新定位和回收（图2）。瓣膜预先安装在输送系统上，便于快速准备和输送，且可由单名操作者完成操作。目前提供23 mm、26 mm和29 mm三种瓣膜尺寸，所有瓣膜尺寸均可通过14F输送鞘完成输送。

3.1. 主要可用结果

CENTERA‐EU 试验在九个国家纳入了203名患有重度症状性主动脉瓣狭窄且被评估为外科主动脉瓣置换术高危的患者，这些患者因此接受了使用新型 CENTERATM 瓣膜的经导管主动脉瓣植入术（9）。患者的平均年龄83岁，67.5%为女性，平均STS评分为 6.1%。主要终点为30天死亡率。次要终点包括30天、6个月、一年以及长达5年随访期间的心脏性死亡、中风、新发传导异常（包括需要新的永久起搏器植入）和新发房颤。手术成功率为97.5%，3.5%的病例需要重新定位或回收。30天死亡率为1%，致残性卒中和新植入永久起搏器的发生率分别为2.5%和4.5%。研究还显示出显著的血流动力学改善，中度至重度瓣周漏发生率仅为0.6%，所有这些均带来了显著的临床改善（9）。6个月时的死亡率为5%，一年时为9.1%。6个月和一年时致残性卒中的发生率分别为3%和4.1%。6 个月时新植入永久起搏器的比例为5.5%，一年时为6%。
所有患者在6个月时均无或仅有轻度瓣周漏，且超过90%的患者为纽约心脏协会I级或II级，这一状态在一年随访时得以维持（10），表2。

4. 专家评论

经导管技术已彻底改变了重度主动脉瓣狭窄患者治疗方式。尽管与外科主动脉瓣置换术相比，经导管主动脉瓣植入术领域似乎相对较新，但迄今为止积累的充分证据，结合操作者经验的增加、患者选择的优化以及包括术前影像学在内的技术进步，已推动了多代器械的迭代，并带来了积极的临床效果（11‐13）。尽管多年来死亡率和卒中率显著下降（14），但瓣周漏和永久起搏器植入的发生率仍有改进空间。这两个因素可能是由于经导管主动脉瓣植入术中两种概念上不同平台之间权衡的结果，即球囊扩张式和自膨式瓣膜。
虽然在死亡率方面未观察到差异（15‐17），但球囊扩张式瓣膜提供的较高径向支撑力通常可实现更好的瓣环密封性，从而减少较明显的(>2+)瓣周漏（15,17）。这一相对优势在瓣环钙化明显和/或器械着陆区存在钙化的患者中尤为显著（17,18）。然而，球囊扩张式瓣膜在较小瓣环患者中血流动力学表现相对较差（16,19），而自膨式瓣膜则与较高的左束支传导阻滞和新发永久起搏器植入率相关（20‐22）。
接受TAVI的患者数量显著且持续增长（23），加之治疗更年轻患者和不同复杂解剖结构的趋势， necessitates需要更多个性化选项和解决方案。新型Centera自膨胀瓣膜具有可回收和可重新定位的优势，其自膨胀支架由于径向支撑力较低，在偏心瓣环中释放时能良好适应。Centera的早期数据显示PVL和PPI发生率较低，因此在实现类似低PPI率的同时，PVL率得到改善。
与几年前SAPIEN‐XT观察到的永久起搏器植入率相比，PPI的发生率有所降低（24）。
这些数据令人鼓舞，与当前的SAPIEN 3及其他自膨式装置相比，似乎是一项重要优势。
事实上，尽管不同经导管主动脉瓣植入术装置的瓣周漏发生率持续下降，但永久起搏器植入的需求并非总是随之减少。在这方面，使用球扩式SAPIEN 3瓣膜的研究数据显示PPI发生率在12%至17%之间（4,5,7），自膨式美敦力Evolut™ R/PRO的发生率在12%至27% 之间（25‐28），波士顿科学公司生产的自膨式ACURATE neoTF（美国马萨诸塞州马尔伯勒）约为10%（12,29），但在ACURATEneoTA瓣膜术后达到17%（6个月时为19%）（30），而新一代ACURATEneo 2的PPI发生率为16%（31）。值得注意的是，机械扩张式Lotus瓣膜（波士顿科学公司，美国马萨诸塞州马尔伯勒）的PPI发生率曾高达约35 %（32-34），但随着新的DepthGuard™功能的应用，新的永久起搏器植入率显著下降至 18%（35）。
SAPIEN 3 和 CENTERA 瓣膜的长期数据（超过1年）仍有待进一步评估瓣膜耐久性（36）。最后，当前 TAVI 领域新增了一款自膨式 TAVI 装置，使操作者能够为每位患者选择最合适的瓣膜，从而争取最佳结果。

5. 五年展望

球囊扩张式 SAPIEN 3 Ultra（图3）经导管主动脉瓣膜系统基于 SAPIEN 3 瓣膜平台，但采用了高出40%的裙边设计，旨在与自体解剖结构实现最多增加50%的接触表面积，并且适用于20、23和26 mm瓣膜尺寸的14F输送鞘。此外，新设计的14‐French Axela 输送鞘无缝隙，可实现暂时扩张后主动收缩。SAPIEN 3 Ultra 经导管瓣膜系统预先安装在输送球囊导管上，该导管还具备增强型球囊技术，避免了在降主动脉中进行瓣膜对齐的需求，
重新设计的远端短锥形尖端具有更低的通过剖面，以及响应式关节装置，可最大限度减少与主动脉壁的接触，并且在瓣膜释放前无需收回反折部分。SAPIEN 3 Ultra 系统目前正在一项纳入30名中危患者的单臂多中心试验中进行研究。这些数据将用于补充SAPIEN 3 Ultra 系统的欧洲监管申报，并已于2018年11月16th获得CE标志。