24、药物超敏反应：机制、诊断与管理

药物超敏反应：机制、诊断与管理

药物超敏反应是一个常见且严重的健康问题，在住院患者中发生率为 10 - 20%，在普通人群中约为 7%。这些反应不仅影响患者的健康，还对药物的使用产生重要影响。了解药物超敏反应的机制、诊断方法和管理策略对于保障患者安全至关重要。

1. 不良反应的机制分类

药物不良反应可分为以下四种类型：
- A型反应 ：较为常见（约 80%），由药物的药理或毒性特性引起，可预测，可能发生在任何个体身上。
- B型反应 ：不常见（约 10 - 15%），不可预测，仅发生在易感个体中。包括特应性反应和对药物的免疫反应。
- C型反应 ：与长期治疗相关，如苯二氮䓬类药物依赖。
- D型反应 ：具有致癌和致畸作用。

B型反应中的特应性概念存在不同定义，一些作者将其用于包括免疫介导反应在内的副作用，而另一些人则将其定义为由于某些遗传缺陷（如葡萄糖 - 6 - 磷酸酶缺乏和某些药物后的溶血）导致的不可预见反应，并排除对药物的免疫介导反应。

2. 免疫反应的发生机制

为了引发免疫反应，抗原必须由抗原呈递细胞（APC）呈递在适当的主要组织相容性复合体（MHC）上，并被 T 细胞识别。大多数药物是低分子量的简单分子，本身不能与 MHC 结合。目前，半抗原/前半抗原概念是药物初次致敏的主要解释：药物及其反应性代谢物分别通过形成稳定的半抗原 - 载体化合物获得免疫原性。这些化合物被树突状细胞作为新抗原摄取、处理并转运到局部引流淋巴组织进行呈递。如果这些化合物被特定的幼稚 T 细胞识别，就会诱导致敏。

初次致敏大多无症状，可能仅涉及 T 细胞，也可能涉及 T 细胞和 B 细胞并随后形成抗体。在持续或再次接触药物时，受影响的 T 细胞和/或抗体决定激发阶段，根据 Gell 和 Coombs 的分类，可分为 I - IV 型反应。大多数真正的药物过敏被认为是 IgE 介导（I 型）或 T 淋巴细胞介导（IV 型）。

2.1 I 型（IgE 介导）过敏

如果初次致敏导致药物特异性 IgE 的形成，再次接触极少量的抗原和药物可能就会引发症状。这种高度敏感性是由于肥大细胞普遍存在高亲和力的 Fc - IgE 受体，过敏原特异性 IgE 与之结合。目前的范式认为，在激发阶段，抗原也必须以多价形式呈递：对于过敏反应，过敏原必须与 IgE 分子的 Fab 部分结合。两个或更多细胞结合的 IgE 分子的交联会导致肥大细胞活化，并释放各种因子，如组胺、白三烯、前列腺素和细胞因子。这些释放的分子会引起血管扩张、血管通透性增加、黏液分泌增多、支气管收缩，并促进嗜酸性粒细胞募集。药物的 IgE 介导反应通常表现为荨麻疹或血管性水肿，但也可能包括呼吸道症状、休克和严重的心脏并发症。

2.2 IgG 介导的细胞毒性（II 型）

II 型反应包括 IgG 介导的细胞毒性，主要针对红细胞、白细胞、血小板和骨髓中的造血前体细胞。抗体包被的细胞会通过 Fc 或补体受体结合被隔离到肝脏和脾脏的网状内皮系统，或者更罕见地，通过补体介导的裂解在血管内破坏。抗体识别靶细胞的途径有以下两种：
1. 细胞膜结构分别被半抗原和药物修饰，诱导针对这些靶结构的免疫反应。这种对半抗原 - 载体复合物的 IgG 免疫反应的发生较为罕见，通常在高剂量治疗较长时间后出现。一些抗体反应性可能针对载体分子本身（即自身抗体）。这种自身免疫形式不太突然，但在停药后持续时间较长。
2. 药物诱导细胞膜结构的构象变化，导致与天然存在的自身抗体非特异性粘附。这种反应可能仅在药物以可溶形式存在时发生。

2.3 免疫复合物沉积（III 型）

免疫复合物的形成是正常免疫反应中的常见事件，通常不会引起症状。在 III 型反应中，形成的免疫复合物会激活内皮细胞，激活小血管中的补体，并由于 Fc - IgG 受体相互作用而沉积。目前尚不清楚免疫复合物疾病发生的确切原因和情况。III 型反应的临床症状包括血清病、药物性红斑狼疮（DILE）和/或血管炎。

2.4 T 细胞介导的迟发性药物超敏反应

药物超敏反应通常用半抗原/前半抗原概念解释，即对半抗原 - 载体复合物的免疫反应。最近的研究发现，药物还可以通过直接刺激 T 细胞的途径进行免疫刺激，即药物与 T 细胞受体直接相互作用（p - i 概念）。这一新概念可能比半抗原/前半抗原概念更合理地解释某些超敏反应。

2.4.1 半抗原/前半抗原概念

为了具有免疫原性，药物作为半抗原起作用。半抗原是化学活性的小分子（大多数 < 1000 D），能够与较大的蛋白质或肽进行稳定结合。某些药物如青霉素在生理条件下可以直接与大分子共价结合。这些药物 - 蛋白质复合物（半抗原 - 载体复合物）被处理并随后作为半抗原修饰的免疫原性肽呈递在 MHC 分子上。然而，很少有药物分子在其天然形式下具有化学反应性。因此，人们认为惰性药物（前半抗原）会经历代谢（生物活化）并成为反应性代谢物（半抗原），然后与蛋白质共价结合，从而使其具有免疫原性。半抗原/前半抗原概念是药物初次致敏的有效解释，在激发阶段，它在接触性皮炎中得到了充分证明。

2.4.2 p - i 概念

对药物过敏患者的药物特异性人 T 细胞克隆（TCC）的研究表明，它们对天然形式的致病药物有反应，无需与载体分子稳定结合或进行处理。只有在惰性药物和具有适当 MHC 的 APC 同时存在时，才能观察到 TCC 的完全反应性。这些发现表明，化学活性较差的天然药物能够通过抗原 T 细胞受体传递刺激信号，激活 T 细胞，导致增殖、细胞因子产生和细胞毒性。据推测，优先激活先前被肽致敏的记忆或效应 T 细胞。它们的刺激能力可能是由于某种交叉反应性，即药物对先前或同时被致敏的细胞的 TCR 具有交叉刺激作用，例如在全身性病毒感染的情况下。对药物特异性 TCC 的免疫反应性及其药物“识别”方式的综合评估导致了药物与免疫受体的药理学相互作用概念，简称 p - i 概念。与经典的蛋白质抗原不同，药物并不局限于淋巴和淋巴组织，而是在全身都可获得。如果体内组织中达到足够的药物浓度，药物不仅可以发挥其预期的活性，如阻断某些受体或酶的活性，还可以与特定的免疫系统，特别是 T 细胞相互作用。最近的研究表明，效应记忆 T 细胞在皮肤中高度集中，它们可以作为“哨兵”细胞，被穿透皮肤的抗原迅速刺激。这一特征使得皮肤在 p - i 概念引起的超敏反应中容易受到影响。因此，p - i 概念可能在全身性应用药物且无先前致敏的（皮肤）反应以及未代谢为反应性化合物的药物反应中起主要作用。

3. 诊断方法

B 型药物不良反应主要涉及两个问题：
- 是否为免疫介导的药物超敏反应？
- 致病药物是什么？

目前没有单一的标准化诊断测试可以回答这些问题。因此，免疫介导的药物超敏反应及其致病药物必须通过暴露情况、时间和临床特征（包括器官表现模式）来识别。从实际临床角度来看，药物不良反应（B 型）可分为即时超敏反应和非即时型超敏反应。

3.1 即时型超敏反应

• 临床方面 ：即时型超敏反应可能包括 I 型过敏或机制尚不清楚的“假性过敏反应”（非免疫介导的超敏反应）。I 型过敏或“假性过敏反应”通常表现为荨麻疹、血管性水肿和/或过敏反应。过敏反应是一种涉及多个器官的严重过敏反应，反应通常呈单相过程，但 20% 可能呈双相性。严重的呼吸道和心血管表现，如动脉低血压和心血管崩溃，可能是主要表现，尤其是在围手术期反应中。
• 实验室检查和皮肤试验
  • 急性期 ：在急性期，肥大细胞活化可以通过在症状发作后 60 - 120 分钟评估血清中的总类胰蛋白酶来确认。症状发作后 30 分钟即可检测到类胰蛋白酶升高，其半衰期约为 120 分钟。为了与基线水平进行比较，应在反应发生 > 2 天后采集新样本。血清类胰蛋白酶不能区分免疫性和非免疫性肥大细胞活化。
  • 致病药物的鉴定 ：在 IgE 介导的反应中，皮肤试验或特异性 IgE 的评估可能有助于鉴定致病药物。通常建议在急性事件发生后 1 - 6 个月内进行这些测试，因为效应细胞可能耗尽或特异性 IgE 抗体暂时减少。另一方面，测试的敏感性可能随时间降低，因此应在反应后的前半年内进行测试。对于严重的过敏反应，建议先仅对疑似致病药物进行点刺试验。如果反应为阴性，则可以进行皮内试验。对于轻度反应，可以从皮内试验开始，因为这些测试更敏感。对于青霉素过敏，市场上有含青霉素酰 - 聚赖氨酸（PPL）和次要决定簇混合物（MDM）的标准化制剂。早期美国的报告发现使用此类标准化制剂的皮肤试验具有较高的敏感性和特异性，但西班牙研究人员的最新报告发现其敏感性仅为 70%。青霉素过敏也可以通过体外特异性 IgE 测试进行评估，但这些测试的敏感性较低。除β - 内酰胺类药物外，其他药物的 IgE 体外检测尚未建立，尽管有一些针对琥珀胆碱、磺胺甲恶唑的检测方法。关于皮肤试验和特异性 IgE 对其他药物的敏感性和特异性的可靠数据非常有限。在假性过敏反应中，皮肤试验和特异性抗体的测定对鉴定致病药物没有帮助。在某些情况下，可以进行诊断性口服激发试验。更常见的是使用替代药物进行测试，以确定安全的替代方案。体外试验如嗜碱性粒细胞活化试验（BAT）已被提议作为鉴定相关药物的工具。该试验基于流式细胞术定量过敏原/药物诱导的 CD63 表达、CD203 上调或通过酶联免疫吸附测定（ELISA）测量磺基白三烯释放。其敏感性似乎优于基于 CAP 的 IgE 测定，但低于皮肤试验。然而，BAT 在假性过敏反应诊断中的作用尚未确定。

3.2 非即时型超敏反应

• 临床方面 ：非即时反应是指在药物给药后 1 小时以上发生的反应。然而，症状出现的时间存在一定重叠：一些 IgE 介导和假性过敏反应可能在 1 小时后发生，而一些非即时反应可能在 1 小时前开始。非即时药物过敏最常见的是 T 细胞介导的，而 IgG 介导的反应较为罕见。非即时药物过敏可能在临床上表现为多种疾病，如下表所示：
  |反应类型|常见疾病|常见致病药物|
  | ---- | ---- | ---- |
  |II 型|溶血性贫血|甲基多巴、左旋多巴、甲芬那酸、干扰素 - α、环孢素和氟达拉滨|
  ||白细胞减少症|氨基比林|
  ||血小板减少症|肝素|
  |III 型|血清病综合征|青霉素和头孢菌素|
  ||药物性狼疮|肼屈嗪、普鲁卡因胺、奎尼丁、米诺环素、他汀类药物和抗 TNF - α 制剂|
  ||血管炎|头孢克洛、磺胺类抗生素、头孢氨苄、阿莫西林、非甾体抗炎药和利尿剂|
  |IV 型|斑丘疹或“麻疹样”皮疹（MPE）|β - 内酰胺类、磺胺类抗生素、喹诺酮类、利尿剂|
  ||固定性药疹|苯妥英、磺胺类抗生素、四环素、巴比妥类药物|
  ||对称性药物相关性间擦和屈侧皮疹（SDRIFE）|抗生素如青霉素、链霉素、皮质类固醇、抗凝剂|
  ||急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）|氨基青霉素、磺胺类抗生素、地尔硫䓬|
  ||史蒂文斯 - 约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）|奈韦拉平、别嘌醇、奥昔康类、磺胺类抗生素、苯妥英、卡马西平、巴比妥类药物|
  ||药物疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）|抗惊厥药、别嘌醇、磺胺类抗生素、氨苯砜、米诺环素、柳氮磺胺吡啶|

以下是这些非即时型超敏反应的具体介绍：
- 斑丘疹或“麻疹样”皮疹 ：最常见的 B 型反应，约 2% 的住院患者会出现。通常在开始用药后 2 - 9 天出现。大量的实验和临床数据表明，这些皮疹通常对应于 T 细胞介导（IV 型）的超敏反应。
- 固定性药疹 ：其最典型的表现是在同一部位反复出现类似的病变，并在愈合后留下色素沉着。诊断并不总是容易的，例如对于无色素沉着的固定性药疹，没有残留的色素沉着。目前尚不清楚其在同一部位复发的原因。皮肤试验用于鉴定致病药物的有效性尚不清楚。到目前为止，重新激发试验是鉴定致病药物最可靠的方法，但皮肤试验，特别是在受影响区域的皮肤试验，已引起研究人员的关注。
- 对称性药物相关性间擦和屈侧皮疹（SDRIFE） ：这种药疹具有独特的分布模式，表现为臀部和屈侧或间擦部位的界限分明的对称性红斑，无任何全身症状和体征。最初，这种情况被称为“狒狒综合征”，最初被描述为一种特殊形式的全身性接触性皮炎（SCTD），发生在先前通过局部接触相同过敏原而致敏的个体摄入或全身吸收该过敏原后。但通常，这种不寻常的定位不能用病情复发来合理解释。类似的皮疹在全身接触β - 内酰胺类抗生素和其他药物后也有报道。潜伏期在接触后数小时至数天不等。因此，人们认为它代表一种回忆现象，皮疹的特征性定位和外观是由先前在同一部位发生的无关性皮炎决定的。SDRIFE 有以下诊断标准：
1. 接触全身性给药的药物，无论是首次还是重复给药（不包括接触性过敏原）；
2. 臀部/肛周区域界限分明的红斑和/或腹股沟/生殖器区域的 V 形红斑；
3. 至少涉及一个其他间擦/屈侧部位；
4. 受影响区域对称；
5. 无全身症状和体征。

它是一种预后良好但常被漏诊的药疹。在间擦疹的鉴别诊断中，尤其是在非典型和治疗抵抗的病例中，应考虑药物不良反应。
- 急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP） ：这是一种罕见的疾病。其临床特征是皮肤迅速出现大量弥漫性无菌脓疱，通常在治疗后 3 - 5 天出现。患者会出现发热和血液中的大量白细胞增多，有时伴有嗜酸性粒细胞增多。斑贴试验反应可在局部引起类似的脓疱反应。一些脓疱会融合形成大疱。死亡率约为 4%，尤其是在老年人中。这种疾病及其潜在的 T 细胞反应似乎是无菌中性粒细胞炎症（如脓疱型银屑病和白塞病）的一个模型。
- 大疱性皮疹：史蒂文斯 - 约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN） ：这是最严重的药物性皮肤反应，伴有大疱形成。SJS 和 TEN 的区别仅在于受影响皮肤的范围（SJS < 10%，TEN > 30%，SJS/TEN 重叠综合征为 10 - 30% 皮肤剥脱）。它们与主要由病毒感染引起的多形性渗出性红斑明显不同，后者常复发，且影响较年轻的人群（平均年龄 24 岁）。然而，在约 5% 的 SJS/TEN 病例中，怀疑有感染源（支原体属、克雷伯菌属），因为在疾病开始前一周未进行药物治疗。大多数反应在治疗的前 3 周内开始，但磺胺类抗生素引起的 SJS/TEN 可能出现较晚。大疱性疾病可能进展非常迅速：SJS 和 TEN 可能以疼痛的黄斑、紫红色皮疹开始，这是一个不祥的迹象。即使停药后，也可能在 12 小时内出现大疱。黏膜（口腔、生殖器）会出现水疱形成，化脓性角膜结膜炎伴粘连形成可能导致永久性损伤。死亡率取决于年龄和皮肤剥脱的程度：SJS 为 1 - 5%，TEN > 25 - 35%。
- 全身性药物反应：药物疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS） ：某些药物，特别是抗惊厥药，已知会引起严重的全身性疾病，伴有发热、淋巴结肿大、严重肝炎和各种形式的皮疹。更罕见的情况下，患者可能会出现结肠炎、胰腺炎和间质性肺病。超过 70% 的病例有明显的嗜酸性粒细胞增多（通常 > 1 G/l），循环中常发现活化的 T 细胞，类似于急性 HIV 或全身性疱疹病毒感染。这种综合征有许多名称，最常用的是药物（诱导）超敏反应综合征（DHS 或 DiHS）或药物疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）。重要的是，症状可能在开始治疗后 12 周出现，通常在增加剂量后，即使停药后也可能持续和复发数周。许多患者会出现面部肿胀，一些患者有毛细血管渗漏综合征的迹象。死亡率约为 10%，主要是由于肝功能衰竭。典型的是症状常在第三周复发，这与疱疹病毒的再激活有关，特别是人类疱疹病毒 6、EBV 或 CMV。日本研究人员最近提出了该疾病的诊断标准：
- 开始使用有限数量的药物后 > 3 周出现斑丘疹；
- 停用致病药物后临床症状持续；
- 发热（> 38°C）；
- 肝脏异常（丙氨酸氨基转移酶 > 100 U/l）或其他器官受累；
- 白细胞异常（至少存在以下一种情况）：
- 白细胞增多（> 11 × 10⁹/l）；
- 非典型淋巴细胞增多（> 5%）；
- 嗜酸性粒细胞增多（> 1.5 × 10⁹/l）；
- 淋巴结肿大；
- HHV - 6 再激活（在症状开始后的第二至第三周检测到）。

诊断通过满足上述所有七个标准（典型 DIHS）或其中五个（1 - 5）标准（非典型 DIHS）来确认。
- 血细胞减少症 ：药物诱导的 IgG 介导的免疫性血细胞减少症可能表现为溶血性贫血、外周白细胞计数意外急剧下降或血小板减少症。诊断包括识别临床症状、进行一般实验室检查（如全血细胞计数和外周血涂片，以排除假性血小板减少症），并临床怀疑与致病药物存在因果关系。血清学检查的诊断价值有限。常见的致病药物如上表所示。
- 血清病综合征 ：过去，异源血清的广泛使用常在抗血清给药后 1 - 3 周引发完整的血清病综合征。目前，非蛋白质药物如青霉素和头孢菌素是血清病的最常见原因。典型的临床表现包括皮肤皮疹（荨麻疹、斑丘疹）、发热和多个大关节的关节痛。药物性血清病通常是自限性的，症状在 1 - 2 周内缓解。
- 药物性狼疮 ：药物性红斑狼疮（DILE）类似于自然发生的系统性红斑狼疮。DILE 患者的平均年龄几乎是特发性系统性红斑狼疮（SLE）患者的两倍。大约一半的药物性 SLE 患者是女性，而特发性 SLE 患者中女性占 90%。与特发性狼疮相似，DILE 可分为系统性、亚急性皮肤型和慢性皮肤型狼疮。该综合征的特征是关节痛、肌痛、胸膜炎、皮疹和发热，同时血清中存在抗核抗体（抗组蛋白）。药物性 SLE 的临床和实验室表现与特发性 SLE 相似，但 DILE 中中枢神经系统和肾脏受累较少见。识别 DILE 很重要，因为停药后通常会在几周内自发恢复。
- 血管炎 ：药物诱导的超敏性血管炎据报道每年每百万人中有 10 - 30 例。临床表现从小血管超敏性血管炎和白细胞破碎性血管炎到与经典系统性血管炎（如韦格纳肉芽肿、结节性多动脉炎和变应性肉芽肿性血管炎）难以区分的临床综合征不等。仅停用致病药物通常足以迅速缓解临床症状，无需全身治疗。

3.3 实验室评估和皮肤试验

• 急性期 ：在疑似药物超敏反应的急性期，一些实验室检查有助于确定疾病的严重程度和内部器官的受累情况。对于全身性皮疹患者，应检查外周血细胞计数和肝功能。嗜酸性粒细胞增多可能支持免疫介导的超敏反应的诊断。对于非典型皮肤病变，进行活检和组织学检查可能有助于识别或排除重要的鉴别诊断。在极少数疑似 II 型或 III 型反应的病例中，可通过额外的实验室检查支持 IgG 介导的机制：阳性直接抗球蛋白试验（Coombs 试验）是诊断免疫性溶血性贫血的核心标准，需要进一步详细分析，通常需要多个学科的密切合作。药物诱导的免疫性血小板减少症的血小板血清学检查诊断价值有限，这些测试的敏感性取决于测试中药物的浓度以及患者可能被代谢物而非母体药物致敏的情况。另一方面，在未发生血小板减少症的患者中，也有很高比例可检测到此类抗体。评估补体水平（C3、C4、CH50）和免疫复合物（C1q 结合或 Raji 细胞试验）可支持血清病综合征的诊断，但阴性结果不能排除该诊断。
• T 细胞介导反应中致病药物的鉴定 ：淋巴细胞转化试验（LTT）和/或皮肤试验（斑贴试验或皮内试验，并在 24、48 小时及以后读取结果）对疑似药物进行检测，可能有助于识别致病药物。由于非即时型超敏反应的激发试验耗时且对患者来说较为痛苦，关于这些测试的敏感性和特异性的有价值数据非常有限。LTT 复杂且需要专业人员操作，因此其在常规诊断程序中的作用尚未确立。药物皮肤试验最好在皮肤皮疹完全愈合后 6 周至 6 个月进行。斑贴试验使用患者使用的药物的商业化形式，用凡士林或水稀释，皮内试验使用无菌顺序稀释液。这些方法在欧洲接触性皮炎学会工作组提出的药物皮肤试验指南中有更详细的描述。

4. 药物过敏的管理

4.1 急性治疗

• 即时型超敏反应 ：急性过敏反应的管理包括停用致病药物。在伴有明显呼吸道和/或循环系统症状的严重反应（即过敏反应）中，肌内注射肾上腺素（10 mcg/kg）是一线首选药物。然而，在临床实践中，抗组胺药和糖皮质激素被广泛使用，因为人们过于担心肾上腺素的潜在副作用（心律失常、高血压）。抗组胺药不能拮抗已经与组胺 H1 受体结合的组胺，因此在过敏反应，特别是过敏性休克的初始治疗中，它是一种次要药物，益处不大。糖皮质激素在药理剂量下具有抗炎作用，可降低晚期复发的风险。然而，糖皮质激素的作用开始较晚（> 45 分钟），因为它依赖于新的基因产物。
• 非即时型超敏反应 ：对于全身性药物过敏患者，T 细胞免疫系统会像急性病毒感染一样被大量激活：这些患者似乎更容易对新药产生反应。有时，他们可能会对替代抗生素产生皮疹复发，但如果共刺激条件不再存在，第二种药物后来可能会被很好地耐受。因此，停用致病、可能致病和非急需的药物几乎总是明智的。然而，也有一些例外情况。对于晚期出现的轻度斑丘疹且瘙痒较轻的患者，如果有强烈的临床需要，可以继续治疗。这种“继续治疗”需要仔细监测全身受累情况（发热、嗜酸性粒细胞增多、淋巴结病、肝炎）或黏膜表面受累情况。轻度非即时型药物反应是自限性疾病，治疗以对症为主。使用皮质类固醇（局部，有时全身）和/或抗组胺药来阻断或减少延迟或晚期反应。然而，支持这种治疗有益的证据很少。SJS/TEN 患者最好在有烧伤治疗经验的重症监护病房进行管理：保持环境温暖、纠正电解质紊乱、给予高热量肠内营养和预防感染。一些病例报告中使用的药物的疗效难以评估：环孢素、环磷酰胺、己酮可可碱和沙利度胺都曾被尝试过。最近的数据支持使用皮质类固醇，但尚未确定其价值。静脉注射免疫球蛋白被广泛使用，但其有效性仍存在争议。特殊的护理和适当的局部处理可降低相关发病率，并使皮肤病变更快地重新上皮化。愈合后，需要对眼科和黏膜后遗症进行随访。建议使用防晒霜。患者及其一级亲属必须避免使用致病药物和化学相关化合物。对于 DRESS，在危及生命的全身性损害（通常是肝炎）的情况下使用皮质类固醇。偶尔需要进行肝移植。

4.2 交叉反应性和替代药物建议

药物之间的交叉反应性可能由免疫机制或其他途径介导。免疫交叉反应性是由于相关药物中存在共同的抗原决定簇。对于引起非过敏性超敏反应的化合物，交叉反应性可以用共同的药理特性来解释，例如非甾体抗炎药对环氧合酶 - 1 的抑制作用，以及肌肉松弛剂或造影剂通过非免疫机制释放组胺的假定能力。

在选择替代化合物时，皮肤试验可用于评估青霉素和头孢菌素之间以及肌肉松弛剂之间的 IgE 介导的交叉反应性。在评估造影剂、皮质类固醇、抗惊厥药和肝素之间的 T 细胞介导的交叉反应性时，可以进行延迟读取的皮内试验和斑贴试验，以及淋巴细胞转化试验。然而，体内和体外测试的敏感性仍然有限。对于特别需要某种特定药物的患者，也可以对替代药物进行分级激发试验。

4.2.1 β - 内酰胺类药物

• IgE 介导的过敏 ：当对青霉素有即时过敏反应的患者需要替代的β - 内酰胺类药物时，可以考虑使用头孢菌素。对有青霉素过敏史的患者使用头孢菌素的多项研究回顾发现，青霉素皮肤试验阳性的患者中，4.4% 会出现头孢菌素反应。应注意避免使用具有相同侧链的替代药物（如阿莫西林和头孢羟氨苄）。青霉素和碳青霉烯类之间的交叉过敏反应发生率可能比以前报道的低，约为 10%。因此，碳青霉烯类药物可用于青霉素过敏的患者。
• T 细胞介导的过敏 ：与 IgE 介导的反应相比，关于非即时反应的数据非常有限。体外数据表明，青霉素和头孢菌素之间的 T 细胞交叉反应性似乎非常罕见，这与临床经验一致。

4.2.2 磺胺类药物

磺胺类药物之间的假定交叉反应性是一个常见的临床问题。实际上，在体外已经证明了 TCR 水平上的一定交叉反应性。磺胺类抗生素化学结构的两个区域与该类药物相关的超敏反应有关：
- N1 杂环 ：引起 I 型超敏反应。
- N4 氨基氮 ：在立体特异性过程中形成反应性代谢物，导致直接细胞毒性或免疫反应。

大多数非抗生素磺胺类药物缺乏这两种结构。因此，磺胺类抗生素和非抗生素（如利尿剂、磺酰脲类、塞来昔布和舒马曲坦）之间的交叉反应性极不可能。然而，抗炎化合物柳氮磺胺吡啶会代谢为磺胺类抗生素磺胺吡啶，会发生此类交叉反应。磺胺类药物过敏与对食品中亚硫酸盐防腐剂的不耐受之间没有关系。

4.2.3 造影剂和含碘药物

不同造影剂之间的 IgE 介导的交叉反应性相当罕见。然而，迟发型反应中的交叉反应性很常见，可能是由于存在造影剂特异性 T 细胞，其中一些表现出广泛的交叉反应模式。已知存在于造影剂溶液中的低浓度碘离子似乎不是致病因素。详细的皮内皮肤试验或体外分析可能有助于识别无交叉反应的造影剂。

4.2.4 局部麻醉药

局部麻醉药的不良反应很常见，主要是药理或毒性原因引起的。真正的局部麻醉药过敏反应很少见，主要涉及特定的 T 细胞。接触性皮炎引起的致敏主要通过含利多卡因的软膏发生。迄今为止，仅有少数经证实的局部麻醉药即时过敏病例报道。皮肤试验是探索迟发性过敏的一种相当可靠的方法，但对于即时过敏，其特异性较低。

4.2.5 皮质类固醇

局部皮质类固醇过敏会产生典型的过敏性接触性皮炎。极少数情况下，局部皮质类固醇软膏或乳膏过敏与口服或注射皮质类固醇过敏有关，偶尔也会观察到与鼻用或支气管用皮质类固醇过敏有关。对特定局部类固醇的过敏通常与对其他皮质类固醇的过敏有关，不同类固醇之间的交叉反应性如下表所示：
|组别|类固醇类型|具体药物|
| ---- | ---- | ---- |
|A 组|氢化可的松和替可的松类型|醋酸氢化可的松、泼尼松、醋酸泼尼松龙、甲基泼尼松龙、甲泼尼龙、可的松、醋酸可的松、新戊酸替可的松|
|B 组|曲安奈德类型|曲安奈德、布地奈德、安西奈德、去氧米松、卤米松、氟轻松、醋酸氟轻松|
|C 组|倍他米松类型|倍他米松、倍他米松磷酸钠、地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟考酮|
|D 组|氢化可的松和氯倍他索 17 - 丁酸酯类型|丁酸氢化可的松、氢化可的松 - 17 - 戊酸酯、丙酸氯倍他索、氯倍他索 17 - 丁酸酯、二丙酸阿氯米松、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、丙酮缩去炎松、新戊酸氟考酮、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、氟泼尼定醋酸酯|

4.3 多重药物超敏综合征

多重药物超敏这一术语广泛用于描述对各种药物的不同形式的副作用：一些人用它来描述有多种药物不耐受（假性过敏）的患者，另一些人则用于描述对结构不相关药物有明确记录的反复免疫介导反应的患者。不包括由于结构相似引起的交叉反应性。约 10% 有明确药物超敏反应（皮肤和/或淋巴细胞转化试验阳性）的患者有多重药物过敏：他们可能对注射的利多卡因产生严重的血管性水肿，几年后同一患者又对皮质类固醇产生接触过敏，或者患者在几个月内对阿莫西林、苯妥英和磺胺甲恶唑产生反应，但症状不同（斑丘疹、DRESS、红皮病）。大多数患者至少对一种药物有相当严重的反应。IgE 介导的反应之后可能会出现 T 细胞介导的反应。这种综合征的发病机制尚不清楚，但在个别病例中已多次证实对各种药物的明确致敏。一种解释可能是对小分子化合物的耐受性机制缺陷。初步数据表明，先前的药物过敏可能是发生造影剂迟发性超敏反应的危险因素。

4.4 药物脱敏

对于没有替代药物的患者，药物脱敏可能有一定作用。在固定时间间隔内逐渐重新引入小剂量药物，可以使患者接受全治疗剂量，避免过敏反应。与某些过敏原免疫治疗不同，脱敏状态不是永久性的，只有通过每日维持剂量的药物才能维持。大多数研究是在青霉素过敏患者中进行的，但这种方法也已通过修改脱敏方案安全地用于对其他药物敏感的患者。经典情况下，该程序适用于 IgE 介导的反应，但也已扩展到其他药物反应。可能成功脱敏的药物包括别嘌醇、复方新诺明、β - 内酰胺类抗生素和顺铂。阿司匹林不耐受的患者也可以进行脱敏，偶尔对哮喘和鼻息肉症状有有益效果。药物脱敏的机制尚不清楚。

综上所述，药物超敏反应是一个复杂的领域，涉及多种机制、临床表现和诊断方法。正确识别和管理药物超敏反应对于保障患者的安全和有效治疗至关重要。在临床实践中，医生应综合考虑患者的病史、症状和实验室检查结果，选择合适的诊断方法和治疗策略。同时，对于药物交叉反应性和多重药物超敏综合征的认识也有助于合理选择替代药物，避免不必要的药物不良反应。

graph LR
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    A(药物不良反应):::process --> B(A型反应):::process
    A --> C(B型反应):::process
    A --> D(C型反应):::process
    A --> E(D型反应):::process
    C --> F(特应性反应):::process
    C --> G(免疫反应):::process
    G --> H(I型反应 - IgE介导):::process
    G --> I(II型反应 - IgG介导):::process
    G --> J(III型反应 - 免疫复合物沉积):::process
    G --> K(IV型反应 - T细胞介导):::process

这个流程图展示了药物不良反应的分类，从总体的药物不良反应开始，逐步细分到不同类型的反应，包括 A、B、C、D 型反应，其中 B 型反应又进一步分为特应性反应和免疫反应，免疫反应再细分为 I - IV 型反应。通过这个流程图，可以清晰地看到药物不良反应的分类体系和各个类型之间的关系。

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    classDef process fill:#E5F6FF,stroke:#73A6FF,stroke-width:2px

    A(药物超敏反应诊断):::process --> B(是否免疫介导):::process
    A --> C(致病药物是什么):::process
    B --> D(即时型超敏反应):::process
    B --> E(非即时型超敏反应):::process
    D --> F(临床评估):::process
    D --> G(实验室检查):::process
    D --> H(皮肤试验):::process
    E --> I(临床评估):::process
    E --> J(实验室评估):::process
    E --> K(皮肤试验):::process
    F --> L(症状判断):::process
    G --> M(血清类胰蛋白酶检测):::process
    H --> N(点刺试验):::process
    H --> O(皮内试验):::process
    I --> P(症状判断):::process
    J --> Q(血细胞计数):::process
    J --> R(肝功能检查):::process
    J --> S(血清学检查):::process
    K --> T(斑贴试验):::process
    K --> U(皮内试验):::process

这个流程图展示了药物超敏反应的诊断流程。首先确定两个关键问题：是否为免疫介导以及致病药物是什么。然后根据是否为免疫介导将反应分为即时型和非即时型超敏反应。对于每种类型的反应，都包括临床评估、实验室检查和皮肤试验。临床评估主要是进行症状判断，实验室检查包括血清类胰蛋白酶检测、血细胞计数、肝功能检查和血清学检查等，皮肤试验则有点刺试验、皮内试验和斑贴试验等。通过这个流程图，可以清晰地了解药物超敏反应的诊断步骤和方法。

5. 诊断方法总结

为了更清晰地呈现诊断药物超敏反应的方法，下面以表格形式进行总结：
|反应类型|诊断方法|具体操作|注意事项|
| ---- | ---- | ---- | ---- |
|即时型超敏反应|实验室检查|症状发作后 60 - 120 分钟评估血清总类胰蛋白酶，> 2 天后采新样本对比基线|不能区分免疫性和非免疫性肥大细胞活化|
||皮肤试验|IgE 介导反应：急性事件后 1 - 6 个月内，严重反应先点刺，阴性再皮内；轻度反应从皮内开始
假性过敏反应：皮肤试验和测抗体无用，可考虑口服激发或替代药物测试，BAT 作用未确定|测试敏感性随时间降低，除β - 内酰胺类，其他药物相关数据有限|
|非即时型超敏反应|实验室评估|急性期查外周血细胞计数、肝功能，有疑似 II 型或 III 型反应时做额外检查|血清学检查诊断价值有限|
||皮肤试验|皮肤皮疹完全愈合后 6 周至 6 个月进行，斑贴用商业化药物稀释，皮内用无菌顺序稀释液|LTT 复杂，常规诊断作用未确立|

6. 管理策略要点

6.1 急性治疗要点

反应类型	治疗措施	具体说明
即时型超敏反应	停用致病药物	去除病因
	使用肾上腺素	肌内注射 10 mcg/kg，为一线首选，但担心副作用使用受限
	使用抗组胺药和糖皮质激素	抗组胺药作用有限，糖皮质激素抗炎、降复发风险，但起效慢
非即时型超敏反应	停用相关药物	多数情况明智，但轻度斑丘疹可继续治疗并监测
	对症治疗	用皮质类固醇和/或抗组胺药，证据支持少
	特殊情况处理	SJS/TEN 在重症监护治疗，DRESS 必要时用皮质类固醇或肝移植

6.2 交叉反应性与替代药物选择

药物类别	交叉反应情况	替代药物建议
β - 内酰胺类	IgE 介导：青霉素与头孢菌素部分有反应，与碳青霉烯约 10%交叉 T 细胞介导：青霉素和头孢菌素交叉罕见	IgE 介导过敏可考虑头孢菌素、碳青霉烯；T 细胞介导过敏数据少
磺胺类	抗生素与非抗生素多数无交叉，柳氮磺胺吡啶例外	多数非抗生素可安全使用
造影剂和含碘药物	IgE 介导交叉罕见，迟发型常见	详细皮试或体外分析找无交叉造影剂
局部麻醉药	不良反应多为药理或毒性，真正过敏少	皮肤试验查迟发性过敏较可靠，即时过敏特异性低
皮质类固醇	局部过敏常与其他皮质类固醇有关	注意不同类固醇交叉反应

6.3 多重药物超敏综合征管理

对于多重药物超敏综合征患者，由于发病机制不明，管理较为复杂。目前建议：
1. 详细记录患者既往药物过敏史，包括症状、发生时间等。
2. 进行全面的皮肤试验和淋巴细胞转化试验，以明确致敏药物。
3. 选择替代药物时，充分考虑药物交叉反应性，避免使用可能引起过敏的药物。
4. 密切监测患者用药后的反应，一旦出现新的过敏症状，及时处理。

6.4 药物脱敏实施

药物脱敏适用于无替代药物的患者，实施步骤如下：
1. 评估患者情况 ：确定患者是否适合脱敏治疗，排除禁忌证。
2. 制定脱敏方案 ：根据药物种类和患者情况，制定个性化的脱敏方案，包括起始剂量、递增剂量和时间间隔。
3. 开始脱敏治疗 ：在密切监测下，按照方案逐渐增加药物剂量，直至达到治疗剂量。
4. 维持治疗 ：达到治疗剂量后，继续维持每日剂量，以保持脱敏状态。
5. 观察反应 ：整个过程中密切观察患者反应，如出现过敏症状，及时调整方案或停止治疗。

7. 案例分析

为了更好地理解药物超敏反应的诊断和管理，下面通过一个案例进行说明。

患者，女，35 岁，因呼吸道感染使用青霉素治疗。用药后 20 分钟，患者出现全身瘙痒、荨麻疹和呼吸困难，血压下降至 80/50 mmHg。诊断为青霉素引起的即时型超敏反应（过敏反应）。

7.1 诊断过程

1. 临床症状 ：用药后短时间内出现典型的过敏症状，如瘙痒、荨麻疹、呼吸困难和低血压。
2. 实验室检查 ：症状发作后 90 分钟检测血清总类胰蛋白酶升高，支持肥大细胞活化。
3. 皮肤试验 ：由于情况紧急，未立即进行皮肤试验，但后续在病情稳定后 3 个月进行青霉素皮试，结果阳性，进一步证实了诊断。

7.2 治疗措施

1. 立即停用青霉素 ：去除致病因素。
2. 使用肾上腺素 ：立即肌内注射肾上腺素 0.3 mg（按 10 mcg/kg 计算），患者症状逐渐缓解，血压回升至 100/60 mmHg。
3. 使用糖皮质激素和抗组胺药 ：静脉注射地塞米松 10 mg 抗炎，口服氯雷他定 10 mg 缓解瘙痒。
4. 观察病情 ：患者在重症监护室观察 24 小时，未出现复发。

7.3 替代药物选择

由于患者对青霉素过敏，后续治疗考虑使用替代药物。根据交叉反应性分析，选择了碳青霉烯类药物，用药过程中患者未出现不良反应。

8. 未来展望

虽然目前对药物超敏反应的认识和管理已经取得了一定进展，但仍有许多问题需要进一步研究：
1. 发病机制研究 ：深入了解药物超敏反应的发病机制，特别是多重药物超敏综合征的机制，有助于开发更有效的诊断方法和治疗策略。
2. 诊断技术改进 ：提高诊断方法的敏感性和特异性，减少误诊和漏诊。例如，开发更准确的体外检测方法，用于检测药物特异性抗体和 T 细胞。
3. 个性化治疗 ：根据患者的基因信息和免疫状态，制定个性化的治疗方案，提高治疗效果和安全性。
4. 药物研发 ：研发低致敏性的药物，减少药物超敏反应的发生。

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    A(药物超敏反应):::process --> B(诊断):::process
    B --> C(即时型):::process
    B --> D(非即时型):::process
    C --> E(实验室检查):::process
    C --> F(皮肤试验):::process
    D --> G(实验室评估):::process
    D --> H(皮肤试验):::process
    E --> I(血清类胰蛋白酶):::process
    F --> J(点刺试验):::process
    F --> K(皮内试验):::process
    G --> L(血细胞计数):::process
    G --> M(肝功能检查):::process
    G --> N(血清学检查):::process
    H --> O(斑贴试验):::process
    H --> P(皮内试验):::process
    A --> Q(管理):::process
    Q --> R(急性治疗):::process
    Q --> S(交叉反应与替代):::process
    Q --> T(多重药物超敏管理):::process
    Q --> U(药物脱敏):::process
    R --> V(停用药物):::process
    R --> W(使用药物治疗):::process
    W --> X(肾上腺素):::process
    W --> Y(抗组胺药):::process
    W --> Z(糖皮质激素):::process

这个流程图综合展示了药物超敏反应的诊断和管理流程。从药物超敏反应出发，先进行诊断，分为即时型和非即时型，每种类型有相应的诊断方法。然后是管理部分，包括急性治疗、交叉反应与替代药物选择、多重药物超敏管理和药物脱敏。急性治疗又包括停用药物和使用不同药物治疗。通过这个流程图，可以全面了解药物超敏反应从诊断到管理的整个过程。

总之，药物超敏反应是一个需要临床医生高度关注的问题。通过不断学习和研究，提高对药物超敏反应的认识和管理水平，才能更好地保障患者的用药安全。在实际工作中，医生应注重与患者的沟通，详细了解患者的药物过敏史，为患者制定合理的治疗方案。同时，加强对药物超敏反应的监测和研究，为临床实践提供更多的科学依据。