5、靶向肿瘤微环境克服治疗耐药性

靶向肿瘤微环境克服治疗耐药性

1. 引言

癌症治疗中，传统细胞毒性化疗药物和靶向治疗耐药性的发展是一大挑战。近年来，肿瘤微环境（TME）在肿瘤发生的各个阶段，如起始、进展和转移中都起着关键作用，成为癌症治疗耐药性发展的重要因素。因此，癌症治疗正从传统的以癌细胞为中心的方法转向更全面的方法。这是因为TME中的任何细胞谱系或结构成分都可能导致TME介导的耐药性。尽管我们对肿瘤 - 基质相互作用有了更多了解，但仍存在许多知识空白。

基因组测序揭示了特定癌细胞类型的不同基因组特征，而异常的TME及其众多成分在多种癌症类型中普遍存在，成为新的、广泛适用的治疗靶点。尽管癌症治疗选择有了显著进展，但动态的TME通过调节药物的药代动力学（吸收、分布、代谢、消除；ADME）限制了治疗效果，最终影响到达肿瘤的治疗药物剂量。本文将概述TME中导致耐药性的关键成分，介绍一个参与多阶段肿瘤发生并导致TME介导耐药性的新型信号平台，并重点介绍一种多模式方法，通过同时靶向癌症的关键补偿途径来调节TME，以减轻靶向治疗的耐药性。

2. 肿瘤微环境中导致耐药性的关键成分

肿瘤异质性是治疗耐药性发展的核心。癌症干细胞和克隆进化模型为肿瘤的基因型、表型和形态异质性提供了解释。现在已知，异质性恶性细胞群体并非单独引发肿瘤发生，而是与TME的细胞外基质（ECM）和基质细胞相互作用，形成慢性炎症、免疫抑制和促血管生成的肿瘤内环境。TME内的接触依赖性（细胞 - 细胞或细胞 - ECM）和非接触依赖性（通过非细胞ECM成分）相互作用进一步增强了促肿瘤活性，导致耐药性的发展。此外，TME的一些成分在肿瘤发生中具有矛盾的作用，增加了TME介导耐药性获得过程的复杂性。

尽管如此，靶向TM