无麸质饮食的双面效应

无麸质饮食在非乳糜泻疾病管理中的应用：硬币的两面

1. 引言

麸质是一种存在于多种谷物（包括小麦、黑麦和大麦）中的复杂分子，由谷蛋白聚合物和麦胶蛋白单体组成。谷蛋白可分为高分子量和低分子量的蛋白质，而麦胶蛋白属于一个包含α‐β‐、γ‐和ω‐类型的蛋白质大家族[2]。谷蛋白和麦胶蛋白均含有较高比例的脯氨酸（20%）和谷氨酰胺（40%），使其在胃肠道中难以完全降解，导致消化不完全[2]。在麦胶蛋白肽中，研究最充分的是57–89肽（33聚体）α‐麦胶蛋白片段[3], 、细胞毒性肽、肠道渗透肽和IL‐8释放肽[4]。这些未被完全消化的肽已被证实可在胃肠道中发挥生物学活性，包括增加肠道通透性以及产生细胞毒性和免疫调节作用[5]。

摄入麸质会导致乳糜泻（CD）的发生，这是一种在遗传易感个体肠道固有层中由麦胶蛋白肽激活的自身免疫性肠病，从而导致产生干扰素‐γ（IFN‐γ）和白细胞介素‐15（IL‐15）的浸润性T淋巴细胞募集。乳糜泻的发病机制与遗传因素和环境因素均有关。在遗传因素中，主要组织相容性复合体（MHC）II类分子HLA DQ2和DQ8是导致该疾病易感性的最主要因素，存在已报道的基因剂量效应，即纯合子同种型与更高的患病风险相关[7,8]。此外，在环境因素中，胃肠道菌群失调似乎与乳糜泻的发病相关，表现为变形菌门和拟杆菌门数量增加，而厚壁菌门数量减少，尤其在疾病活动期更为明显[9]。

乳糜泻的临床表现主要为胃肠道症状，如间歇性或慢性腹泻、腹胀、结肠炎、胃肠胀气、腹痛，并伴随吸收不良及由此引起的缺铁和体重减轻。肠外症状包括慢性疲劳、脑雾、复发性口腔溃疡、骨密度降低、儿童生长迟缓和身材矮小[10]。

乳糜泻诊断是一个多步骤过程。首先，对患者进行血清IgA抗组织转谷氨酰胺酶检测，前提是其IgA水平可检测[11], ；否则优先选择血清IgG抗组织转谷氨酰胺酶。此外，还可进行血清IgG抗脱酰胺麦胶蛋白检测，该替代检测方法具有更高的敏感性和特异性[1], ，以及抗肌内膜IgA检测，以确认临界结果。最后，确诊需要小肠活检显示绒毛萎缩、上皮内淋巴细胞数量增加和隐窝延长[10]。

实验证据表明，麦胶蛋白肽能够触发乳糜泻患者中的适应性免疫反应，这一点已在体外用麦胶蛋白刺激活动期乳糜泻患者的肠道活检样本时观察到促炎性Th1/Th17来源的细胞因子产生增加[12]。此外，乳糜泻患者的外周血单个核细胞在受到麦胶蛋白刺激后会产生白细胞介素‐1 β(IL‐1β)和白细胞介素‐18（IL‐18）[13]。在活动期乳糜泻患者的上皮和固有层中，白细胞介素‐15（IL‐15）也会上调[14]。

为解释麸质的毒性作用，人们假设在口服摄入麸质后，部分消化的麦胶蛋白肽与小肠黏膜相互作用，首先激活先天免疫反应。这表现为上皮和固有层树突状细胞产生IL‐8。IL‐8继而招募中性粒细胞就地放大炎症过程，而IL‐15则诱导肠上皮细胞凋亡[15]。随后，麦胶蛋白肽通过与上皮顶端侧存在的 CXCR3受体相互作用，似乎会触发连蛋白（zonulin）的释放——该蛋白是肠道紧密连接的调节因子，导致肠道通透性增加以及随之而来的抗原转运，可能引发自身免疫性疾病[16,17]。由于肠道通透性增加，麦胶蛋白肽可易位至固有层，并在其中被转谷氨酰胺酶进行脱酰胺 2[18]。这一事件已被证明有利于麦胶蛋白与黏膜下层巨噬细胞和树突状细胞的相互作用[19], ，从而触发适应性免疫反应，产生更多的促炎细胞因子，如IFN‐γ、肿瘤坏死因子‐α（TNF‐α）和IL‐17[19], ，这些因子会损害肠黏膜并破坏其通透性[20]。

目前，乳糜泻的唯一治疗方法是从饮食中完全消除麸质，这会导致症状消失。然而，约有7%至 30%的乳糜泻患者在采用无麸质（GF）饮食后并未完全改善。因此，需要其他治疗乳糜泻的方法，例如转基因麸质、zonulin抑制剂和补充益生菌[21–24]。

值得注意的是，在非乳糜泻个体中进行的麸质消除研究表明，无麸质饮食在预防和/或减轻其他疾病方面具有有益效果，这些疾病包括麸质相关疾病（GRD），如非乳糜泻性麸质敏感(NCGS)和疱疹样皮炎(DH)，以及非GRD疾病，如肠易激综合征(IBS)和糖尿病。因此，尽管这些疾病的发病机制差异较大，但麸质似乎通过类似的作用机制促进这些疾病的发病或发展。

2. 无麸质饮食

无麸质饮食（GF）自1941年由儿科医生威廉·卡尔·迪克报告以来，被用于乳糜泻（CD）的治疗，并至今仍用于该疾病的管理。目前，它也被推荐用于其他疾病患者的治疗，包括非乳糜泻麸质敏感（NCGS）、疱疹样皮炎（DH）、肠易激综合征（IBS）和糖尿病。

如今，大量研究聚焦于了解无麸质饮食的相关知识、当前趋势和营养充足性，及其在非乳糜泻麸质敏感（GRD）、糖尿病、自身免疫性疾病以及减重方面的有效性[26]。全球无麸质产品销售的预测显示，2015年至 2020[27]年间将增长10.4%。欧洲议会法规（欧盟）第609/2013号于2013年制定了无麸质产品的成分和标签规则。这对于保护麸质不耐受个体免于摄入可能加重症状的产品，并使其正确了解天然无麸质食品与经过不同工艺处理后成为无麸质的食品之间的差异具有重要意义[28]。实际上，无麸质食品可分为天然无麸质食品，如大米、玉米、土豆、某些谷物、种子和豆类，以及经过净化处理后变为无麸质的食品，该过程会改变其宏量和微量营养素组成以及营养价值[28]。

小麦粉中含有的麸质具有形成聚集体的独特能力，这对于面包、意大利面和椒盐卷饼等产品至关重要，因为这些产品的生产过程需要有黏性的面团。麸质主要由麦胶蛋白（小麦粉中70%乙醇可溶性蛋白组分）和谷蛋白组成，二者共同赋予面团黏聚性和弹性[29]。

值得注意的是，小麦不仅是蛋白质的来源，也是一种富含微量营养素的食物，包括叶酸、铁、B 族维生素（硫胺素、核黄素和烟酸）以及纤维。因此，采用无麸质饮食的一个缺点可能是：与含麸质的同类食品相比，无麸质产品中这些成分的含量通常较低[30–32]。特别是纤维会因主要存在于谷物外层而在精制过程中被去除而流失。麸质替代成分包括淀粉、亲水胶体、谷物/伪谷物的无麸质面粉、蛋白质、酶和乳化剂。这些成分常组合使用以改善无麸质产品的流变特性，但往往导致其显著价格上涨[33]。

淀粉是小麦粉的主要成分（80%），在面包制作的初期阶段起到惰性填充剂的作用，因为其在烹饪后才会糊化。除淀粉外，木薯、木薯淀粉、马铃薯、玉米和大米可被视为面包结构形成中的“主要成分”，[34,35]。最近，一种合成无麸质小麦粉已与大米粉和玉米淀粉一起被测试用于生产无麸质产品：与玉米淀粉面包相比，小麦淀粉面包口感更佳，且面包体积有所改善[36,37]。另一种常用于改善无麸质产品质量的添加剂是膳食纤维，例如 β‐葡聚糖、菊粉、角豆或竹纤维、聚葡萄糖和低聚果糖[38–40]。这些成分不仅能弥补纤维的营养损失，还能因其持水能力而增加黏度和凝胶形成能力。

值得注意的是，多项实验证据表明，一些无麸质产品相比含麸质的同类食品含有更丰富的碳水化合物和脂质[41]，例如无麸质面包具有更高的脂肪含量和血糖指数，但蛋白质含量较低。无麸质产品的血糖指数会因其所含成分的种类和质量以及制作工艺的不同而变化[42]。此外，无麸质产品通常叶酸、铁、核黄素、烟酸和硫胺素的含量较低[43]该领域的研究人员正致力于在不改变其口感的前提下克服这些不足[44]。因此，正如Barone及其同事所报道的那样[45]，乳糜泻患者与健康个体相比，在采用无麸质饮食时摄入更多的糖和脂肪，以及更少的纤维，但这可能与其不同的饮食习惯有关。事实上，与总人口相比，乳糜泻患者摄入的谷物类食品总量相同，但饼干和脆饼的摄入量更多，这可能是由于口感和可获得性。

其他无麸质产品，例如面包[46,47]。此外，在乳糜泻患者采用无麸质饮食一段时间后，发现其血浆中钙、铁、硒、镁、锌、烟酸、硫胺素、核黄素以及维生素A和D的水平较低[32,48]。这可能是由于乳糜泻患者吸收功能受损所致。然而，研究显示，在坚持无麸质饮食10年后，乳糜泻患者的血浆同型半胱氨酸水平仍高于普通人群，这反映了叶酸、维生素B6和B12更深层次的缺乏，而这种缺乏与肠黏膜损伤无关[49]。此外，与无麸质饮食相关的营养缺乏已被证明归因于多种因素，如饮食教育、性别、健康意识和生活方式因素，这些因素可能影响食物选择以及关于无麸质饮食效果的科学结果[50]。

考虑到无麸质饮食可能导致的营养缺乏，如今的研究致力于寻找具有较低或无毒性的小麦品种，以用于乳糜泻的治疗和预防，例如无法激活乳糜泻患者肠道T细胞反应的二倍体小麦种[51]。通过体外细胞实验已证实，二倍体和古老小麦种（如Triticum monococcum ssp. Monococcum小麦）的毒性降低或缺失，确认了它们在乳糜泻患者新型膳食策略中的潜在应用价值[52]。然而，关于Monococcus小麦对乳糜泻患者的低毒性仍知之甚少，尽管人们认为并非所有小麦品种的毒性都相同。Gianfrani等人[53]在使用胃蛋白酶和胰蛋白酶进行体外模拟人体消化后，评估了两个单粒小麦品系Monlis和 ID3311麦胶蛋白的毒性，并指出这两个品系均能激活T细胞反应。然而，由于ID3311无法激活先天免疫反应，其致病性似乎较低，在乳糜泻的诱发中作用较弱[53]。此外，同一组乳糜泻患者显示，Monlis和ID3311的麦胶蛋白在体外模拟人体消化后毒性降低。这可能是由于这两个单粒小麦品系 Monlis和ID3311与普通小麦Triticum aestivum 之间的蛋白质含量不同所致。多种单粒小麦肽段（如免疫显性T细胞表位）在胃肠道消化过程中被降解，而来自Triticum aestivum的肽段则在此过程中得以保留[54]。因此，尽管最近的一些临床试验根据血清学甚至组织学征象强调了单粒小麦对乳糜泻患者的毒性，但它似乎仍是乳糜泻预防或非乳糜泻麸质敏感（NCGS）患者的安全谷物选择[55]。

因此，采用无麸质饮食可能带来与营养缺乏以及高碳水化合物和脂肪含量相关的不利影响。如果制造商和医疗专业人员能够合作，持续调整和改进无麸质食品生产中所使用的配方和加工技术，以确保消费者能够获得尽可能均衡且美味的饮食，这种状况或许可以得到改善。

2. 无麸质饮食与非乳糜泻麸质敏感

非乳糜泻性麸质敏感（NGCS）是一种与多种胃肠道及肠外症状相关的病症，这些症状在去除麸质后改善，而在摄入麸质后重新出现。这些症状可能包括腹胀、腹部不适和疼痛、排便习惯改变、胃肠胀气、皮疹、疲劳、头痛、精神障碍、易怒、抑郁、骨关节疼痛以及注意力缺陷障碍。该病与肠易激综合征(IBS)——一种影响消化系统的常见疾病，可引起胃痉挛、腹胀、腹泻和便秘等症状——存在很大重叠，因此医学文献尚未分别探讨无麸质饮食或其他饮食干预对这两种情况各自的影响[56]。

麸质引发NCGS症状的机制在很大程度上尚不清楚，但NCGS与CD之间的区别似乎较为明确。与乳糜泻不同，根据定义，NCGS患者没有血清学乳糜泻相关抗体，可能为HLA‐DQ2/8阴性，且其小肠绒毛不应出现萎缩。而CD会导致小肠通透性增加以及适应性免疫反应的激活，文献数据显示，NCGS患者的肠道通透性正常，并仅激活先天免疫反应，而不激活适应性免疫反应。

[57–59]。然而，最近一篇论文表明，适应性免疫也可能参与非乳糜泻麸质敏感（NCGS）的发病机制，因为在NCGS患者直肠组织中，辅助性T细胞和细胞毒性T细胞产生的TNF‐α以及辅助性T细胞产生的 IL‐17均高于健康个体[60]。

所有具有肠易激综合征样症状且被诊断为非乳糜泻患者的个体，如果在从饮食中去除麸质后症状改善，并在重新引入麸质后症状加重，则被归类为非乳糜泻麸质敏感（NCGS）患者。因此，尽管麸质在非乳糜泻麸质敏感中的确切致病机制尚不明确，但从饮食中去除麸质对这些患者的效果是明显的，故建议采用无麸质饮食，尽管这种饮食方案可能带来一些不利影响。

有趣的是，众所周知，除了麸质蛋白质外，小麦中含有的其他成分也能在非乳糜泻麸质敏感（ NCGS）患者中引发症状。其中包括淀粉酶‐胰蛋白酶抑制剂，其可通过Toll样受体4（TLR4）在髓样细胞上激活先天免疫系统；小麦胚芽凝集素，一种保护小麦免受昆虫、酵母和细菌侵害的凝集素；以及可发酵低聚糖、二糖、单糖和多元醇（FODMAPs）[56,61]。因此，一些研究人员建议使用非乳糜泻小麦敏感性（NCWS）这一术语代替NCGS[62], ，以更全面地涵盖除麸质外小麦中存在的其他可激活免疫系统并进而引发症状的物质[62,63]。有研究证实，部分肠易激综合征样症状患者从低 FODMAPs饮食中获益，而另一些患者则在无麸质饮食基础上同时限制FODMAPs时产生反应[64]。

最近，一项针对自报非乳糜泻麸质敏感（NCGS）患者进行的随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究评估了单独摄入果聚糖、麸质与安慰剂的影响[65]。该研究显示，与摄入麸质相比，摄入果聚糖后肠易激综合征症状和腹胀加重[65], ，但果聚糖摄入与安慰剂或麸质摄入与安慰剂相比则无此现象。

其他研究显示，在进行麸质激发后，症状评分显著增加，尽管仅有16%的非乳糜泻麸质敏感（ NCGS）患者表现出与麸质相关的特异性症状，而40%的患者出现了反安慰剂反应[66–68]。此外，彼得斯及其同事评估了比塞基尔斯基及其同事试验中招募的自报NCGS患者中麸质对精神状态的影响[69,70]。只有符合肠易激综合征（IBS）罗马III标准，并在无麸质饮食下症状改善至少6周的患者才被纳入研究。乳糜泻患者被排除在此研究之外。

一项经过验证的80个问题的调查（状态‐特质人格量表）报告称，与安慰剂相比，摄入麸质与更高的抑郁评分相关，而两组之间的焦虑、愤怒或好奇心评分相似。

因此，尽管这些研究支持非乳糜泻麸质敏感（NCGS）作为一种独立疾病的存在，但似乎NCGS患者包含在具有肠易激综合征样症状的患者之中。这证实了肠易激综合征与麸质相关疾病（乳糜泻、非乳糜泻麸质敏感、疱疹样皮炎）之间存在重叠，并表明无麸质饮食可使报告有麸质相关症状的麸质敏感患者以及对麸质或小麦敏感的肠易激综合征患者均受益。

3. 无麸质饮食与疱疹样皮炎

疱疹样皮炎（DH）最早由路易斯·阿道弗斯·杜林于 1884[71],首次描述，是一种慢性自身免疫性丘疹水疱性疾病，与乳糜泻和非乳糜泻麸质敏感（NCGS）相关，男性多发性为1.44:1至2:1，通常在生命第四十年代发病，尽管也有在较年轻和较年长患者中发生的报道[72]。DH患者还表现为肠道通透性增加和zonulin上调[73,74], ，这表明CD和DH疾病具有共同的发病机制。麸质似乎不仅导致两种疾病的肠道异常，还导致DH中的皮肤免疫反应物沉积，从而引发皮肤疾病活动性[73]。据推测，与麸质肽相关的肠道通透性改变可能促进麸质或其肽进入固有层，在那里引发一系列免疫学事件[74]。

DH的特征是通过苏木精和伊红染色检测到的表皮下水疱，以及通过直接免疫荧光法检测到的真皮乳头颗粒状免疫球蛋白A（IgA）沉积。虽然患者血清中可检测到组织和表皮转谷氨酰胺酶抗体，但活检仍是确诊DH所必需的。

除了与90%以上的乳糜泻病例相关外，疱疹样皮炎还可出现在其他自身免疫性疾病中，例如桥本甲状腺炎和其他甲状腺功能障碍[75]。此外，在类风湿性关节炎、干燥综合征、红斑狼疮、结节病、1型糖尿病、白癜风、原发性胆汁性肝硬化、恶性贫血和艾迪生病患者中也有报道[76]。

与普通人群相比，DH患者以及其他上述自身免疫性疾病患者的非霍奇金淋巴瘤发病率更高，而严格遵守无麸质饮食似乎可降低淋巴瘤风险[77]。事实上，无麸质饮食是改善疾病皮肤和肠道表现的首选治疗方案，而氨苯砜和砜类药物仅针对皮肤病变。为了获得良好预后，初始治疗通常需要采用无麸质饮食与氨苯砜的联合治疗，通常在数月后逐步实现剂量减少。鉴于氨苯砜毒性较高以及DH与其他自身免疫性疾病的关联，建议由皮肤科医生、营养师、胃肠病学家和风湿病学家组成的医疗团队对 DH患者进行密切监测。

4. 无麸质饮食与肠易激综合征

肠易激综合征是一种胃肠道疾病，影响全球9–23%的人口（世界胃肠病学组织，2009年）[78] ，其特征是伴有腹部不适或疼痛的肠道功能改变，且无明显的结构和生化改变[79]。

肠易激综合征（IBS）可能对生活质量产生负面影响，是临床上最常见的胃肠道疾病。其发病机制尚不明确，涉及多种因素，如胃肠道蠕动异常、内脏高敏感性、感染后反应性、脑‐肠相互作用、细菌过度生长、粪便微生物群改变、食物敏感、碳水化合物吸收不良以及肠道炎症[80]。患者常抱怨的症状主要为腹部疼痛或不适、腹胀、腹泻和便秘。部分症状还表现为肠外症状，如疲劳，在IBS患者中较为常见[80]。IBS的诊断基于典型症状的存在，并需排除其他器质性疾病。对IBS患者的治疗采用个体化方法，除医学手段外，还包括饮食、生活方式和行为等方面的干预[80]。

饮食在肠易激综合征患者中具有关键作用，高达84%的患者报告与食物相关的症状[81–83],，尤其是在摄入 FODMAPs和含脂肪食物后[83]。

已提出多种机制来解释食物可能导致肠易激综合征（IBS）患者出现症状的原因。这些机制分为直接作用，如益生、前生和后生元、渗透性、机械性、化学性和神经内分泌作用，以及间接作用，包括发酵副产物、管腔内pH值的改变及其对微生物组的影响[84]。传统的饮食建议包含在英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）和英国营养师协会（BDA）提供的指南中，包括充足的液体和纤维摄入、规律饮食、评估酒精和咖啡因摄入、减少脂肪和香料摄入。建议减少酒精和咖啡因的摄入，因为前者会影响胃肠道蠕动和通透性，而后者具有结肠刺激物的作用[85,86]。

此外，高脂食物会加重肠易激综合征患者的症状，导致胃肠结肠反射增强[81,83,87]。

此外，目前建议将低FODMAP饮食作为肠易激综合征的二线治疗[85],，尽管有人认为其可能作为一线治疗[88]。FODMAPs是短链碳水化合物，具有渗透活性且吸收较差，可增加小肠水分含量和肠道传输。它们在结肠中迅速发酵，导致肠道气体产生和腹胀[89]。

可能，结肠高敏感性是FODMAPs摄入在肠易激综合征患者中引发症状的病理生理机制[90]。

低FODMAP饮食应在营养师的监督下进行，首先进行4‐8周的消除阶段，随后进入重新引入阶段，在此阶段逐步重新引入FODMAPs，以提高肠易激综合征患者的耐受性。从长远来看，改良的低 FODMAP饮食似乎是营养充足的，尽管这些数据仅限于一项研究[91]。

在过去十年中，研究还关注了在肠易激综合征患者饮食中添加和去除麸质的影响[92]。无麸质饮食不仅用于乳糜泻的治疗，更已成为一种全球现象，高达10%的人群自我报告存在非乳糜泻麸质敏感（NCGS），并出现麸质摄入引发的类似肠易激综合征症状[93]。

比塞基尔斯基及其同事表明，在34名非乳糜泻的肠易激综合征患者中，摄入麸质与胃肠道症状及非胃肠道症状相关[94]。在这项研究中，患者被随机分配接受麸质或安慰剂治疗六周，并进行随访。

摄入麸质的患者在一周内出现更严重的肠易激综合征样症状，如疼痛、腹胀、对粪便性状的不满以及疲劳，而粪便乳铁蛋白、乳糜泻抗体和C反应蛋白水平或肠道通透性未发生显著变化。

Vazquez‐Roque及其同事报告的另一项试验强调了23名根据罗马II标准诊断、无乳糜泻的腹泻型肠易激综合征（IBS‐D）患者在采用为期4周的无麸质饮食（GCD）与含麸质饮食（GCD）相比，对每日排便功能和转运、黏膜通透性以及细胞因子产生的影响[95]。

与采用含麸质饮食的患者相比，采用无麸质饮食的患者蠕动减少，并伴随肠道通透性降低，即使在HLA‐DQ2/8阳性患者中麸质的不良影响更明显，提示摄入麸质引发的肠道炎症和通透性增加涉及适应性免疫反应。最后，Aziz及其同事报告了一项针对41名腹泻型肠易激综合征（IBS‐D）患者进行为期六周营养师指导的无麸质饮食[96]的研究结果，其中包括HLA‐DQ2/8阳性患者（20例）和 HLA‐DQ2/8阴性患者（21例）。六周后，71%接受无麸质饮食治疗的患者症状改善，肠易激综合征症状严重程度评分至少下降50分，并在研究结束后的18个月内继续坚持无麸质饮食。

因此，尽管多项研究报道了无麸质饮食对肠易激综合征的益处，但其改善症状的具体机制尚未完全明确。众所周知，麸质可增加食用含麸质产品的肠易激综合征患者肠道通透性，降低结肠黏膜中紧密连接蛋白的表达。此外，除麸质外，其他小麦成分也可能引发类似肠易激综合征的症状，包括淀粉酶‐胰蛋白酶抑制剂和FODMAPs。一些关键研究表明，无麸质饮食的益处可能源于减少FODMAPs （如果聚糖）摄入所带来的相关效应，而非麸质本身[65,70]。在这方面，可以推测，针对肠易激综合征的“无麸质饮食”实际上意味着减少果聚糖的摄入，这在某些人看来可能是一种“温和FODMAP法”[97]

5. 无麸质饮食与糖尿病

1型糖尿病（T1D）是一种自身免疫性疾病，其特征是由于T细胞介导的胰腺β‐细胞破坏，导致胰岛素缺乏或缺失。胰岛素生成减少会导致高血糖水平。除了低胰岛素血症和高血糖外，T1D的其他典型症状还包括多尿、多饮、体重减轻和疲劳，若不加治疗，可能会导致昏迷并最终死亡。此外，1型糖尿病患者血清中可检测到针对β‐细胞自身抗原的自身抗体。胰岛细胞抗体（ICA）是最早在T1D患者中发现的自身抗体[99]。除ICA外，与T1D相关的其他自身抗体还包括抗胰岛素抗体（IAA）[100], 、谷氨酸脱羧酶（GADA）[101],以及类蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白（IA2）[102]。尽管普遍认为成年人也可能患上该病，但T1D的最高发病率出现在青少年中。T1D是一种多因素疾病，其发生涉及遗传和环境因素。

有助于发病机制。在遗传易感个体中，多种不同的环境因素会触发自身免疫反应，导致胰腺破坏β‐细胞。多项基因组扫描结合基于家系的关联研究显示，与糖尿病发展最相关的基因是人类白细胞抗原（HLA）相关基因，该基因位点编码的蛋白质可促进抗原向T淋巴细胞呈递。HLA是一组包含30个单位的多态性基因，位于人类第6号染色体短臂上。约50%的1型糖尿病遗传风险与HLA II类区域[103]相关，而单倍型HLA‐DR3‐DQ2和HLA‐DR4‐DQ8的存在是糖尿病易感性的最强决定因素[104]。其他与1型糖尿病发展相关的遗传多态性包括胰岛素基因（INS）[105], 、IL‐2受体 α[106]、细胞毒性T淋巴细胞抗原（CTLA4）[107], 、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体22（PTPN22）[108]以及细胞间黏附分子 1（ICAM1）[109]。除了遗传因素外，许多环境因素也被认为与1型糖尿病易感性增加有关，但迄今为止尚无任何因素被明确证实为1型糖尿病的致病因子。主要环境因素包括病毒[110], 、疫苗、毒素和营养物质[111]。1型糖尿病患者有较高风险发展其他自身免疫性疾病，如桥本综合征和乳糜泻[98]。

至少10%的T1D患者在其一生中的某个阶段会发展为乳糜泻[112]。T1D与CD的共病现象被认为归因于两种疾病在遗传易感性上的重叠，这种易感性由HLA‐DR3‐DQ2基因型引起，该基因型存在于 90%以上的乳糜泻患者和55%的T1D患者中[113]。有趣的是，T1D很少在确诊乳糜泻之后发生，表明无麸质饮食对糖尿病具有保护作用[114]。大量证据强烈表明，麸质参与了T1D的发病机制[115]。

值得注意的是，在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠中进行的研究显示，无麸质饮食对预防T1D的发展具有保护作用[116]。有趣的是，如果在妊娠期间给予无麸质饮食，NOD小鼠后代自身免疫性糖尿病的发生率会降低[117]。对于人类T1D患者，也有报道称无麸质饮食具有有益效果。特别地，Sildorf等人报道，一名T1D患儿在遵循无麸质饮食20个月后，无需再使用外源性胰岛素[118]。有趣的是，无麸质饮食似乎在胎儿期应用时最为有效，而麸质引入时间显得尤为关键。事实上，研究表明，母体在妊娠期间摄入低量与高量麸质相比，其后代患T1D的风险可降低两倍[119]。此外，研究还显示，在三个月前摄入麸质相较于在此期间仅接受母乳喂养，会增加T1D的发病风险[120]。然而，目前针对人类T1D患者的研究仍然较少，科学家需要开展进一步的研究。

尽管文献报道的数据表明麸质可能在T1D的发病和发展中起一定作用，但其确切的作用机制仍不清楚。

肠道微生物群的变化和肠道通透性改变可能促进麸质诱导的1型糖尿病发展。饮食中存在麸质已被证明会改变肠道微生物组组成，使拟杆菌属物种相对于其他物种如双歧杆菌属和乳酸杆菌属[121]增多。这种改变的微生物组组成可导致连蛋白的激活，连蛋白是一种通过破坏紧密连接来增加肠道通透性的分子[16]。有趣的是，T1D患者表现出肠道通透性增加和血清连蛋白水平升高[122], ，以及维持肠道通透性的细菌减少[123]。微生物组组成的改变似乎通过改变肠道通透性或影响免疫系统调节而促进T1D的发展[123]。此外，麸质还会促进抗体和促炎细胞因子的形成，引起炎症[18]。值得注意的是，在小麦蛋白或其成分刺激下，T1D患者显示出增强的增殖性T细胞反应，其外周血单个核细胞产生的促炎细胞因子显著多于对照组受试者[124–127]。此外，肠道通透性的改变可能有利于麦胶蛋白肽与其他毒性分子（如脂多糖）一起进入糖尿病患者的血液循环，并导致 β细胞损伤。值得注意的是，在小鼠中进行的研究表明，麸质肽能够穿过肠道屏障并在包括胰腺在内的不同组织中积累[128]。此外，已在母乳中检测到麦胶蛋白片段，由此推测麦胶蛋白也可穿过人类的肠道屏障[129]。穿过肠道屏障的麸质肽可能直接作用于胰腺β‐细胞。在胰岛瘤 INS‐1E细胞和分离的大鼠胰岛中，麦胶蛋白已被证明通过关闭ATP依赖性钾通道来增加胰岛素分泌[130]。这一事件可能导致β‐细胞过度活跃和功能障碍，从而促进糖尿病发展。此外，已有报道显示麸质可刺激健康小鼠胰腺淋巴结中的免疫细胞[131]。这可能引发局部炎症和β‐细胞应激，进而促进 T1D发展，并有助于解释无麸质饮食在1型糖尿病动物模型中的有益效果。

有趣的是，多项研究表明，无麸质饮食（GF diet）也可能降低2型糖尿病（T2D）的风险。

T2D是最为人所知且最常见的糖尿病类型，通常影响成年年龄的个体。T2D发生在对胰岛素产生抵抗或由于β‐细胞功能障碍[132]而无法产生足够胰岛素的个体中。与T1D一样，遗传和环境因素在T2D中也是重要的疾病决定因素。已有40多个基因被发现与T2D相关，包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ （PPARγ）、ATP结合盒亚家族C成员8（ABCC8）以及电压门控钾通道亚家族J成员11（KCNJ11）。在环境因素中，由食物摄入过多与体力活动不足之间的失衡引起的超重和肥胖，在2型糖尿病发病机制中起着因果作用[133]。肥胖个体以及T2D患者均存在肠道微生物群的变化，表现为具有更强能量获取能力并增加脂肪储存的细菌丰度升高[134]。此外，能够产生丁酸盐[118], ——一种可降低肠道通透性的短链游离脂肪酸——的细菌丰度减少，导致T2D患者出现肠道通透性改变[48], 。这一事件可能促进脂多糖（LPS）和革兰氏阴性菌从肠道进入脂肪组织，进而导致低度炎症、胰岛素抵抗、β‐细胞功能障碍，从而引发T2D。鉴于上述情况，如前所述，麸质似乎既能增加肠道通透性，又能改变肠道微生物群，因此麸质摄入可能通过这些机制促进T2D的发生。值得注意的是，在2型糖尿病小鼠模型中的研究表明，无麸质饮食可通过改善肠道屏障功能并促进更健康的微生物群来缓解疾病。此外，已有报道指出，TLR4受体的刺激与T2D中的胰岛素抵抗和 β‐细胞功能障碍相关[135]。这一点尤为重要，因为麦胶蛋白已被证实可通过TLR4激活引起胰岛素抵抗和β‐细胞功能障碍。此外，麦胶蛋白在 INS‐1E细胞中增强胰岛素分泌的能力以及刺激免疫系统细胞的作用，也可能导致T2D患者中 β‐细胞功能障碍。这些数据表明，无麸质饮食可能有助于缓解T2D中的胰岛素抵抗以及β‐细胞应激和功能障碍。

值得注意的是，一方面麸质本身可能促进T1D和T2D的发生与发展，另一方面许多含麸质的食物（如白面包、意大利面和蛋糕）也含有糖和碳水化合物，这些成分会升高血糖水平。这可能代表了无麸质饮食在糖尿病患者中应用的另一优势。然而，一些无麸质食品的碳水化合物和脂肪含量高于含麸质食品，且纤维含量可能较低。因此，糖尿病患者采用无麸质饮食时，应选择健康食品，并在膳食计划中包含富含纤维的营养食物。

6. 结论

含麸质食品的摄入已被证实会产生毒性作用，并不仅会导致乳糜泻（CD）和非乳糜泻麸质敏感（GRD），还可能促进其他与麸质不耐受无直接关联的疾病的发展，例如肠易激综合征（IBS）和糖尿病。尽管这些疾病的致病机制各不相同，但麸质毒性的基础在于麸质来源的肽可诱导肠道通透性改变、肠道菌群组成变化以及免疫系统刺激（表1）。多项临床研究表明，无麸质饮食对患有GRD、IBS、疱疹样皮炎（DH）和糖尿病的个体具有益处，提示其应用价值。然而，对于乳糜泻患者必须严格遵守的无麸质饮食，可能导致营养缺乏以及脂肪和碳水化合物摄入过量的风险。因此，有必要补充无麸质食品中所缺乏的微量营养素和纤维，并遵循可控的饮食方案。在此方面，调整和改进无麸质产品配方至关重要，以确保消费者能够获得尽可能均衡且美味的饮食。

表1. 与谷蛋白相关的不同病理状况。

病理状况	乳糜泻 (CD)	非乳糜泻性麸质敏感 (NCGS)	疱疹样皮炎 (DH)	肠易激综合征 (IBS)	1型糖尿病 (T1D)	2型糖尿病 (T2D)
全球发病率	0.7–1%	6%	0.01%	9–23%	2–5%	8.5%
相关性与HLA基因	限于HLA−DQ2/DQ8[7,8]	不限于HLA−DQ2/DQ8[56]	限于HLA−DQ2/DQ8与HLA−A1相关−B8，DR3，−DQ2[72]	不限于HLA−DQ2/DQ8[78,79]	限于DRB1 * 03/DQB1 * 02:01/B1 * 04/DQB1 * 03:02[103,104]	未关联到HLA−DQ2/DQ8[132]
症状	腹泻、腹胀和腹部膨胀、结肠炎，胃肠胀气、腹痛，吸收不良，以及体重减轻、慢性疲劳、思维模糊不适，复发性口腔溃疡，骨密度降低和生长迟缓[10]	腹胀，腹部不适和疼痛，排便习惯改变，胃肠胀气，皮疹、疲劳、头痛，精神障碍，易怒、抑郁、骨关节疼痛，以及注意力缺陷障碍[56]	肠道异常和表皮下大疱[71,72]	腹部疼痛或不适，腹胀，腹泻，便秘和慢性疲劳[79–81]	过度饥饿或口渴，体重减轻，频繁排尿，极度疲劳，恶心、呕吐，或腹痛，视觉损伤[98]	过度饥饿或口渴，频繁排尿，极度疲劳，神经病变和视觉损伤[132]
诊断	小肠活检显示绒毛萎缩由血清学检测支持 (IgA抗组织转谷氨酰胺酶，IgG抗组织转谷氨酰胺酶，IgG抗脱氨麸质蛋白，IgA抗肌内膜)[10,11]	小肠活检未显示绒毛萎缩。排除乳糜泻和小麦过敏诊断在改善肠易激综合征样症状后从饮食中去除麸质重新引入麸质后症状加重重新引入[62]	皮肤活检是必需的确诊，尽管诊断，虽然组织和表皮转谷氨酰胺酶抗体具有表皮的转谷氨酰胺酶是血清中可检测到患者[71,72]	没有检测明确诊断肠易激综合征[78,79]	空腹血糖水平，口服葡萄糖耐量试验，糖化血红蛋白由血清水平支持的抗胰岛细胞（ICA），抗胰岛素（IAA），谷氨酸脱羧酶（GADA）和类蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白（IA2）抗体[99–102]	空腹血糖水平，口服葡萄糖耐受检测，糖化血红蛋白[132]
共病	1型糖尿病、胃炎和十二指肠炎，维生素D缺乏，胃食管反流性疾病，甲状腺炎，克罗恩病，唐氏综合征，特纳综合征，威廉姆斯综合征，艾迪生病，白癜风，银屑病，缺铁，贫血，精神障碍，淋巴瘤[6]	银屑病、纤维肌痛和慢性疲劳综合征，贫血、头痛和精神障碍[56]	自身免疫性甲状腺疾病，恶性贫血贫血，胃萎缩，1型糖尿病，系统性红斑狼疮，干燥综合征，结节病、白癜风和斑秃，淋巴瘤[75]。	胃食管反流、泌尿生殖症状，纤维肌痛、头痛，背痛和心理症状。[79,80]	乳糜泻、格雷夫斯病、桥本氏病，艾迪生病，白癜风，自身免疫性甲状腺疾病[98]	高血压，肥胖，血脂异常，非酒精性脂肪性肝病疾病，睡眠呼吸暂停[132]
发病机制	自身免疫性疾病由肠病引起先天性免疫的失调和适应性免疫系统[12]	非自身免疫性且非过敏性疾病由肠病引起先天性和/或适应性免疫系统失调[57,58]	自身免疫性疾病。特异性皮肤乳糜泻的表现疾病[73]	炎症性肠疾病相关于血清素失调，细菌过度生长和中枢失调[80]	自身免疫性疾病胰腺破坏胰岛素生成的β‐细胞通过先天性和适应性免疫反应[98]	非自身免疫性疾病由胰岛素引起由于两者导致的抗性遗传和环境因素[132]
建议机制的麸质毒性	诱导适应性免疫反应[12–14]肠道通透性增加通透性[16,17,19]肠道微生物群变化微生物群[121]	诱导适应性免疫反应[57,58]肠道增加通透性[73,74]	肠道增加通透性[94,95]诱导适应性免疫反应[95]	肠道通透性增加通透性[122,123]肠道微生物群变化微生物群[121,123,133]诱导β‐细胞过度活跃和功能障碍[130,134]免疫系统刺激系统[124,127]	肠道通透性增加通透性[122,123]肠道变化微生物群[121,123]诱导β‐细胞过度活跃和功能障碍[130,135]