BNC医疗器械法规解析

第10章 医疗器械法规

引言

前几章的信息清楚地展示了细菌纳米纤维素（BNC）的巨大潜力，这是一种完全天然的产品。迄今为止，伤口敷料、疝气补片和管状结构（气管、血管）是使用 BNC最为人熟知的医疗器械。由于其独特的特性，它在医学应用方面具有明确的前景。因此，本章的目的是提供必要的信息，以帮助参与BNC制造工艺、化学或物理调整、创建各种类型复合材料的研究人员，以及重视其作为医疗器械适用性的相关人员。这些知识将有助于更快、更准确地准备与含BNC产品商业化所需认证流程相关的数据（例如，在设备开发各个阶段进行的研究、收集相关文件资料）。医疗器件是一种可成为贸易商品的商业产品，只要满足特定要求，便可投入使用或提供服务。

在欧盟（EU），医疗器械由三项主要指令进行监管[1,2] （基本指令也进行了一些修改）；目前正在讨论第四项指令，例如：

• 理事会指令90/385/EEC关于有源植入式医疗器械（AIMD）（1990）
• 理事会指令93/42/EEC关于医疗器械（MDD）（1993）
• 理事会指令98/79/EC关于 In Vitro 诊断医疗器械（IVDMD）（1998）

应注意，指令2007/47/EC对这两项指令进行了修订，并引入了一项变更，即指令90/385（ AIMD）、93/42（MDD）和98/8（BPD）。

欧盟各国应将指令的要求转化为国家法律，因为从形式上看，欧洲指令并不直接构成成员国公民的法律依据[3–5]。只有这些要求在各个国家立法中的实施才具有法律效力。

从形式上讲，一项标准自相关欧盟官方期刊[6]公布相关信息之时起即具有协调标准的地位；然而，也有官方数据库列出了被认可为协调标准的标准清单[7,8]以及该指令的官方解释指南[2,3]。

大多数协调标准会定期作为国家标准引入到特定国家的标准化体系中，例如在波兰为 PN‐EN。当无法提供本国语言翻译版本时，该国的相关机构会以自由裁量标准的形式分发这些标准，直接采用原始语言的欧洲标准内容，并附加额外符号（在波兰标准化委员会目录中以额外的“U”符号标注）。在紧急情况下，可以采用国际标准化组织 （ISO）的原始标准或另一成员国的国家标准。

对于许多医疗器械，特别是简单的器械，尚无定义技术要求的协调标准。根据指令的要求，设备必须根据现有知识水平进行设计和制造。这些知识可能来源于例如其他欧洲和国家标准（只要它们相对较新）、国际标准化组织或国际电工委员会、专业文献或具有类似特性的产品的宣传材料。欧洲药典包含可能定义所用材料特性的标准。此外，在风险管理范围内通常可以使用横向协调标准。产品设计时应考虑的文件已发布在网站 [2]上。

制造商、授权代表、进口商、分销商的义务

指令2007/47/EC要求对医疗器械进行注册。该责任由在共同体内依法设立的制造商和授权代表承担。在将产品投放市场之前，他们需在规定时间内向各个国家的相关机构提交设备（例如，在波兰需至少在首次投入使用前14天提交给局长）。

制造商是指负责设备的设计、生产、包装和标签的实体，无论这些操作是由其自身完成还是由代表制造商的其他实体完成。

授权代表是指依法代表在共同体内未设立自然人或法人机构的制造商的实体，该制造商以其自身名义提供并投入使用产品。此时，授权代表应负责产品的生产，因此，特别是用于投入使用前的符合性评估以及使用。

经销商是指在共同体内设立的，在设备投入使用后提供或供应该设备的自然人或法人。

进口商是指在共同体内设立的，将来自成员国领土之外的设备投入使用的自然人或法人。医疗服务提供者应同时作为经销商和进口商，从另一成员国向特定国家领土内进口旨在由该提供者提供医疗服务的设备。如果经销商和进口商分销的产品未经过适用要求的符合性评估，则二者均需对产品的生产和符合性评估负责。

进口商和分销商的义务由各州法律明确规定。进口商和经销商应采取一切必要措施，确保在其负责期间，设备的储存和运输条件不会影响其符合各州法律中规定的要求。此外，他们有义务报告并识别医疗事件。

医疗器械定义及其分类

根据MDD指令，医疗器械是指制造商预期用于人类以达到以下目的的任何仪器、装置、器具、软件、材料或其他物品，无论是单独使用还是组合使用，包括制造商预期专门用于诊断和/或治疗目的的软件以及其正确应用所必需的软件：

1. 疾病的诊断、预防、监测、治疗或缓解
2. 损伤或残疾的诊断、监测、治疗、缓解或补偿
3. 解剖结构或生理过程的检查、替代或调整
4. 避孕，且其主要预期作用不是通过药理学、免疫学或代谢方式在人体内或人体上实现，但其功能可借助此类方式辅助完成。

医疗器械的主要指令，如前所述，在某种程度上是支柱：

• MDD—医疗器械指令93/42/EEC关于医疗器械
• 有源植入式医疗器械指令(AIMD)
• 90/385/EEC IVD on In Vitro 体外诊断设备指令—98/79/EC

因此，简而言之，医疗器械是指用于诊断、治疗、预防以及避孕工具的非药理学器械，其重点在于该词是制造商或授权代表根据现行立法决定某一产品是否为医疗器械。例如，牙刷、健身器材、隐形眼镜或化妆品均符合医疗器械的所有标准；然而，这些产品并未被归类为医疗器械，尽管它们确实满足相关要求。

医疗器械分为I类、IIa类、IIb类、III类。分类必须根据MDD指令的附件IX进行。

在对医疗器械进行分类时，必须使用分类标准，这些标准需考虑医疗器械与患者持续接触的时间、与患者接触的类型、设备的侵入程度、局部和全身效应、其执行的功能以及所使用的技术。接触时间分为：短暂的——预期连续使用少于60分钟；短期的——预期连续使用不超过30天；长期的——预期连续使用超过30天。侵入程度由以下标准确定：经皮的或通过自然体腔应用、手术侵入、植入。

初步考虑这些因素可为后续分类提供依据，该分类可由制造商自行完成，或对于更复杂的产品，由制造商与公告机构共同完成（欧洲公告机构名单见附件）。应再次注意，在应用分类规则时，必须考虑产品的预期用途。类别越高，相应设备的风险就越大。

在对医疗器械进行初步分类并确定其侵入程度后，必须应用分类规则。此问题由各个国家分别监管。分类规则的问题十分广泛，但有四项主要规则，必须根据这些规则对特定设备进行归类，每项主规则下还包含若干附加子规则：

• 适用于非侵入性医疗器械的规定
• 适用于侵入性医疗器械的规定
• 适用于有源医疗器械的附加规定
• 特殊规则

将医疗器械归入相应规则是依据分类路径进行进一步分类的起点，而不同类别的医疗器械其分类路径也各不相同。

必须考虑到，体外诊断设备以及有源植入式医疗器械的问题由单独的指令进行规范。

如果制造商与公告机构之间就给定医疗器械的分类或该设备是否属于体外诊断设备的分类存在分歧，应通过行政方式解决由给定国家的相关机构作出的决定，然后必须向欧洲委员会证明其合理性。

使用和投入服务前医疗器械的符合性评估程序

根据设备的类别，适用不同的符合性评估程序。因此，获得CE标志（产品认证和注册）的方式也各不相同。

基本要求

符合性评估是最重要的文件，应与93/42/EEC + 2007/47/EC指令的附件I相关联，并符合特定国家的相应法规。涉及基本要求的文件必须回答以下问题：医疗器械是否：

• 的设计、制造和包装方式使其适用于符合医疗器械定义的一项或多项功能
• 符合基于现有知识水平的安全要求
• 确保适当的临床状况和患者安全
• 确保医疗保健的安全性
• 受到感染、微生物污染和辐射的防护
• 确保在运输和储存过程中声明的特性不会丢失

符合性评估程序

符合性评估根据产品分类进行。制造商公告机构 [9] （如果该设备需要与机构进行必要的合作）选择MDD附录II‐VII中规定的符合性评估方式 [6]重要的是必须牢记，如果设备适用程序II‐VI，则公告机构在评估中是必不可少的。制造商可以聘请任何在欧盟境内获得相关许可的公告机构 [9,10], 。这些机构具有不同的公告范围，因此在选择机构时必须考虑这一事实。由公告机构参与评估的设备将带有该机构四位数编号的 CE标志，例如 (ID)0543。因此，设备上的CE标志表示该设备是安全的，已执行适当的符合性评估程序，并且符合该设备所有适用的基本要求。

当医疗器械的类别最终确定后，接下来将进行相关程序，以根据医疗器械指令 MDD 93/42/EEC及其附录获得CE符合性声明 [1,6]。

符合性评估文档——“欧盟技术文档”，包括第三类（如适用）设计文档

根据MDD要求，编制设备技术文档的主要目标是提供证据，证明该设备符合基本要求。

技术文档基本上应包含所有类别的设备：

• 医疗器械分类信息
• 设备的一般描述（包括计划变体）、其运行方式以及预期用途
• 设计图纸、示意图或生产方法的描述
• 理解图纸和示意图以及医疗器械运行所需的描述和说明
• 公告机构针对给定设备推荐的物理化学、微生物学或其他研究的结果
• 风险分析
• 临床前评估
• 临床评估
• 灭菌方法和验证报告
• 标签和使用说明书
• 协调标准清单，全部或部分适用，以及在未完全应用协调标准时为满足基本要求所采用的解决方案的描述
• 符合性检查清单与基本要求
• 符合性声明

技术文档，或上述所列的材料，在不涉及制造商专有技术的情况下，部分为非保密内容（即所谓的A部分）。而保密部分（即所谓的B部分）则涉及制造技术的描述以及与研究、测试和其他验证方面相关的详细信息。这些文件无需立即提供，可由原始制造商保存。

风险管理

风险分析是风险管理的一个组成部分，必须对给定设备进行风险评估。国家标准 （例如PN‐EN 14971）规定了上市许可持有人/制造商用于识别所有可能风险的程序。

此外，该标准有助于评估从设备的设计、生产、安装到服务或按预期用途使用设备的整个生命周期各个阶段中损害发生的可能性、频率及其后果。然而，它并不确定可能和可接受的风险水平以及在临床决策的情况下不适用。风险管理包括以下阶段：风险评估、风险可接受性评估、风险控制、总体剩余风险可接受性的风险评估、生产和售后阶段的信息以及风险管理报告。

临床评估

临床评估旨在确定设备在正常使用条件下的益处相对于风险的程度，一方面通过适当的疗效评估（即确定治疗程度或对此的贡献），另一方面通过评估与设备使用相关的副作用以及不良情况。临床研究旨在确定设备的特性和运行是否符合基本要求。临床研究必须按照附录X（MDD）和ISO EN 14155程序的规定进行：2011[11]。临床评估可基于以下方式进行：对当前可用的有关安全性、性能和特性的科学文献进行批判性评估，或对临床研究结果进行批判性评估，以及对上述数据进行综合性的批判性评估。

为了能够对特定产品开展临床评估，制造商必须获得该国家相关机构的同意，并向生物伦理委员会提交申请，以获取其对所进行研究的意见。

特殊过程—灭菌、包装

一些医疗器械需经过灭菌过程，具有规定的有效期，并且必须保持无菌状态。每种应用的灭菌方法都必须经过验证过程。同样，包装所用的包装类型必须具备相应的证书，且包装系统必须配备确认设备验证的文件。

医疗器械标识

只有在完成符合性声明后，才能在设备上加贴CE标志，该声明应包括：

• 制造商的名称和地址
• 授权代表的名称和地址（如适用）
• 识别器械的数据
• 设备符合法规要求的符合性声明
• 应用的协调标准或技术规范
• 应用的合格评定程序
• 公告机构的识别号码，如果其参与了符合性评估
• 由制造商授权签发符合性声明人员的姓名、职务和签名
• 签发地点和日期

CE标志应以清晰且不可擦除的方式主要标注在使用说明书中、销售包装上，同时也应标注在有源植入式医疗器械或其他无菌医疗器械以及诊断医疗器械的确保无菌的包装上（如可行）。

每个包装必须配备使用说明书，该说明书应根据潜在使用者的培训水平和知识水平以及识别制造商所需的信息进行清晰编写。

关于设备的注册和通知

在设备投入使用前，制造商或其授权代表应按照法规规定的时间，向所在国的相关机构提交申请并进行注册。相反，在该国境内自然居住或依法设立的经销商或进口商，应在首个设备引入之日起规定的天数内，立即通知相关机构主席。

设备使用与维护政策

医疗器械应由使用者按照随附说明书进行使用和储存。建议使用该国家通用的语言 （在波兰，提供给使用者的设备也可使用英语）。制造商、授权代表、进口商和经销商应根据特定设备的推荐程序储存医疗器械。

产品监管

正如前文所述，医疗器械必须确保患者和护理人员的安全，因此需接受特殊的安全相关活动监管。所有投入服务或进口以在波兰市场使用的医疗器械，必须提供有关产品的信息，以及按照制造商确定的用途所规定的使用和储存条件。根据医疗器械指令，所有使用者都必须遵守制造商随产品提供的使用说明书。

使用说明书应包含许多细节；以下列出其中几项：

• 标签上提供的信息，但序列号（批号）和有效期除外
• 操作参数和任何不良影响
• 如果该设备为了按照其预期用途运行，需要与其他医疗器械或设备协同工作或连接，则应包含足够的信息以确保其正确连接和操作
• 检查医疗器械是否正确安装以及是否能够正确且安全地运行所需的信息，以及为确保医疗器械始终能够正确且安全地工作而进行维护和校准的类型与频率的详细信息，以及其他相关信息。

电子使用说明书也可适用于相关设备，包括有源植入式医疗器械及其附件、永久安装的医疗器械、带有用于显示使用说明书的集成显示系统的医疗器械、独立软件。

进口商和经销商应与主管机构主席以及制造商或授权代表在医疗事件和产品安全性方面进行合作。如果他们获得（零条件）信息，表明已投入使用的设备可能存在危险，则有义务立即采取行动，并即时通知局长。他们还有义务，或者更确切地说首要义务，提交使用者关于设备所造成危害的信息。

符合性评估文件保护

制造商有义务从完成日期起至少保留5年的设备符合性评估记录，对于植入式设备和有源植入式医疗器械，该记录应保留15年。

医疗器械必须按照制造商规定的功能和运行参数以适当的方式进行设计、制造和包装。它们必须满足所有条件，以确保其按制造商预期用途使用时——无论是直接还是间接——不会威胁患者的临床状态、患者的安全、使用者以及第三方的健康与安全。